无神经系统疾病人群甲状腺抗体升高情况调查

郭永华，李亚琴，刘旭，李辰，龚雪，陈敏，周东，洪桢

甲状腺球蛋白抗体(thyroid globulin antibody，TGAb)和甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)是自身免疫性甲状腺疾病患者中一种常见的自身抗体[1-2]。TGAb主要是IgG与甲状腺球蛋白结合攻击靶细胞，导致甲状腺细胞被破坏。TPOAb是甲状腺激素合成过程中的关键酶。当甲状腺发生病变时滤泡细胞结构被破坏，TPOAb由甲状腺滤泡细胞边缘向外周溢漏，作为自身抗原引起细胞毒性作用，对甲状腺造成免疫性损伤。TGAb、TPOAb异常升高提示存在自身免疫性甲状腺疾病或有甲状腺功能障碍的危险。

TGAb、TPOAb异常升高还与桥本脑病(hashimoto encephalopathy，HE)有关。HE于1966年由Brain等[3]首次报道，有两种亚型：①弥漫进展型，起病隐匿，以认知功能障碍或精神行为异常为特点，后期逐渐出现意识水平下降；②卒中样发作的血管炎型，表现为反复卒中样发作伴癫痫、轻度认知障碍等。TPOAb和TGAb升高(尤其是TPOAb升高)和对激素治疗效果好被认为是HE的特点，也是诊断HE的关键条件[4]。然而，TPOAb和TGAb如何攻击神经系统导致神经症状的发生尚不清楚。2007年Dalmau等[5]报道了以抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎为代表的一系列抗神经元表面抗原的自身免疫性脑炎。此类脑炎也有脑病的症状，也对激素敏感，有时甲状腺抗体也升高[6]。与此同时，健康人群中TPOAb和TGAb高出正常水平的现象也并不罕见[7]。因此，HE是否是一种独立疾病，抗甲状腺抗体增高是否是HE的真正病因仍存在争议[8]。为了解抗甲状腺抗体在人群中的升高情况，进一步探讨HE作为独立疾病的合理性，本研究对无神经系统疾病人群的甲状腺抗体升高情况进行回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2016年4月－2017年5月在四川省乐山市人民医院体检中心、门诊和住院部甲状腺功能正常、无神经系统疾病的人群资料。纳入标准为：① 甲状腺功能正常；②大于10岁。排除标准：有神经系统疾病，如脑卒中、脑炎、癫痫等；有神经系统症状，如认知障碍、意识障碍等。

1.2 资料收集 本研究为回顾性研究。首先采用医学院资料管理系统(“上海杏和”LIS系统)提取在四川省乐山市人民医院查甲状腺功能和甲状腺抗体人群的基本资料，然后由经过培训的神经专科医师对住院患者和体检人群的病历资料、体格检查及辅助检查进行综合分析，对门诊资料不全的患者进行电话随访，排除既往有神经系统疾患及抽血检查时存在中枢神经系统损害表现的患者。对于有不典型神经系统症状或不确定者予以排除。对于符合纳入标准的人群，收集其基本资料包括姓名、性别、年龄、总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总四碘甲状腺原氨酸(TT4)、游离T3(FT3)、游离T4(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、TGAb、TPOAb水平。

1.3 实验室指标正常值参考范围 TT3：0.92～2.79nmol/L；TT4：58.1～140.6nmol/L；FT3：3.5～6.5pmol/L；FT4：11.5～22.7pmol/L；TSH：0.55～4.78mIU/L。TGAb＜60U/ml，TPOAb＜60U/ml为正常。

1.4 检测方法 甲状腺功能和TPOAb、TGAb的测定采用全自动化学发光免疫分析仪(ADVIA Centaur XP，德国西门子)，测定试剂为西门子公司配套提供。

1.5 统计学处理 采用Excel 2003提取数据，采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。正态分布的定量资料以表示。计数资料以构成比或百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 纳入人群的一般情况 2971例符合纳入标准，其中男922例，年龄52.0±18.2(10～89)岁；女2049例，年龄45.7±17.3(10～93)岁。

2.2 甲状腺抗体升高程度分析 由图1可见，TGAb升高的人数(n=511)占研究总人群(n=2971)的17.2%；其中升高4倍以上者(＞240U/ml，n=196)占升高人群的38.4%，升高8倍以上者(＞480U/ml，n=111)占21.7%。TPOAb升高总人数(n=610)占总人群(n=2971)的20.5%；其中升高4倍以上者(＞240U/ml，n=408)占升高人群的66.9%，升高8倍以上者(＞480U/ml，n=355)占58.2%。

2.3 甲状腺抗体升高在不同年龄、性别人群中分布情况 由图2和表1可见，本次调查的人群中任-甲状腺自身抗体人数占总人群的比例为25.2%(750/2971)，其中任-甲状腺抗体升高人数=TGAb升高人数+TPOAb升高人数－两者都升高人数。此外，女性人群中任一甲状腺自身抗体升高的人数占女性总人数的比例为29.7%(609/2049)，明显高于男性人群[15.3%(141/922)](χ2=70.151，P＜0.001)。单项TGAb或TPOAb升高者的比例和TGAb、TPOAb两者共升高者的比例在女性人群中也明显高于男性人群，差异有统计学意义(P＜0.001)。按年龄分层后，不同性别间甲状腺自身抗体的升高比例比较结果显示，TGAb抗体在10～69岁人群中，女性升高比例较男性更高，差异有统计学意义(P＜0.05)；TPOAb在10～19岁人群和30～59岁人群中，女性升高比例更高，差异有统计学意义(P＜0.05)。TGAb与TPOAb均升高在10～59岁人群中，女性比例较男性高，差异有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨 论

本研究共纳入研究对象2971例，旨在调查TGAb、TPOAb在甲功正常且无神经系统疾病人群中的升高比例和升高程度。结果表明，TGAb、TPOAb异常升高比例分别为17.2%、20.5%。既然无神经系统疾病人群中有如此高比例的甲状腺抗体存在，是否甲状腺抗体不太可能是HE的特异性抗体，以甲状腺抗体作为主要诊断指标的HE能否作为一种独立疾病存在还值得思考。

图1 本研究人群甲状腺抗体升高情况及比例Fig.1 Status and proportion of elevated thyroid antibodies in the studied population

图2 甲状腺抗体升高在本研究样本的不同性别和年龄段人群中的分布Fig.2 Distribution of people with elevated thyroid antibodies, TGAb(A, n=511) and TPOAb(B, n=610) among in different gender and age groups of studied population

表1 TGAb和TPOAb在不同年龄、性别人群中的升高情况Tab.1 TGAb and/or TPOAb elevation in different gender and age groups of population

3.1 发病机制 HE的发病机制尚不清楚，TGAb、TPOAb如何引起神经系统症状也未完全阐明[9-10]。Ferracci等[9]提出以下假设：①免疫复合物沉积介导的血管炎引起微血管病变，导致局灶性、弥漫性脑水肿或脑部血流低灌注，累及脑干及皮质，从而出现一系列神经和精神症状；②甲状腺组织和神经组织共同的抗原引起免疫系统过度激活；③促甲状腺激素释放激素(TRH)的毒性效应。但是，以上假说值得商榷：第一，既然甲状腺抗体能引起脑血管微病变，为何其他部位血管没有发生类似改变？第二，抗甲状腺抗体的血清浓度与HE的严重程度无关[11]，激素并不能使抗体滴度降低。因此，抗甲状腺抗体在HE中所起的作用目前尚存争议，可能仅是自身免疫反应的一个标志物，而不是导致HE的直接原因[9,12]。

3.2 诊断标准 HE目前无明确的诊断标准。历年来诊断标准演变如下。1991年，Shaw等[13]认为符合以下条件可诊断HE：①伴或不伴有神经精神症状的认知功能损害；②卒中样发作；③局部神经损害或运动障碍；④抗甲状腺抗体升高；⑤激素治疗有效。但是，此标准侧重于临床表现和治疗效果，无法排除很多有神经系统症状、激素治疗有效同时伴甲状腺抗体升高的疾病。1999年Peschen等[14]在此基础上增加了客观检查的证据，提出需有脑电图和脑脊液异常，证实脑病的存在；脑磁共振(MRI)检查证明无异常发现，排除脑卒中、感染、中毒等情况。此标准由于具备良好的操作性得到了较广泛的认可。但是，临床实践发现并非所有甲状腺抗体阳性的不明原因脑病患者均对激素或其他免疫调节剂有效[8]，也有没有给予激素治疗而临床症状却获得好转的病例[15]。2016年，Graus等[16]提出全部满足以下6项标准即可以诊断为HE：①脑病发作，肌阵挛，幻觉或中风样发作；②亚临床或轻度甲状腺疾病(通常为甲状腺功能减退)；③脑MRI正常或非特异性异常；④存在甲状腺抗体(甲状腺过氧化物酶、甲状腺球蛋白)；⑤血清和脑脊液中缺乏特异性的抗神经元抗体；⑥合理排除其他原因。总之，由于症状和影像学及脑脊液缺乏特异性，上述诊断标准的核心是排除其他类型的脑炎和脑病后若甲状腺相关抗体增高即可获得诊断。

3.3 鉴别诊断 “排除其他脑病”有时是非常困难的。随着医学的进步和人们对疾病的认识不断深入，以前认为不明原因的脑病可能只是当时无法认识。例如，2007年，抗NMDAR脑炎[5]的提出让医学界认识到一类新的、激素可治疗的脑炎，即以神经元表面抗原为靶点的自身免疫性脑炎。这类脑炎具备上述HE的临床特点，同时具备类似的影像学及脑电图特点，并对激素治疗敏感，诊断依靠脑脊液中特异性抗体的检出。这些抗体能特异性地结合神经元细胞表面抗原，通过改变相应受体的结构或功能，引起神经系统症状。目前已发现10余种抗体，而HE没有特异性的脑脊液抗体。Ferracci等[9]在6例HE患者的脑脊液中发现了抗甲状腺抗体，而在其他神经系统疾病患者的脑脊液中并未发现该抗体，提出脑脊液中抗甲状腺抗体可作为诊断HE的一个重要标准。Laurent等[12]检索了2015年以来全球发表的“激素反应性自身免疫性甲状腺炎脑病(即HE)”患者共251例，其中脑脊液中两种抗体均阳性占53%(28/53例)，仅抗TPOAb阳性占19%(10/59)，仅抗TGAb阳性占4%(2/53)。由此可见，并非所有HE患者脑脊液中甲状腺抗体都呈阳性，而且脑脊液中出现甲状腺抗体并非HE的特异表现，例如有文献称多发性硬化患者脑脊液中也可能出现甲状腺抗体[17]。长期以来，HE的诊断主要依靠排除性诊断。在2007年以前诊断的HE显然没有排除以抗NMDAR脑炎为代表的新型自身免疫性脑炎。截至目前，由于能被检测的自身免疫性脑炎抗体的种类有限，我们依然无法完全实现排除“其他脑病”。既然“排除其他脑病”的可操作性不强，那诊断HE即往往依赖于检测TGAb、TPOAb抗体阳性。但是，TGAb、TPOAb抗体在正常人群中也存在一定的阳性率[7]，在肌病、阿尔茨海默病及其他自身免疫性疾病[8](如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、初发干燥综合征、副肿瘤综合征、重症肌无力、糖尿病等疾病中)患者的血清中均有一定的阳性率。TGAb、TPOAb如此广泛的存在不太可能是HE的直接炎症介质[18]，因此诊断HE是否能以此作为标准之一值得思考。

本研究旨在研究甲状腺抗体在无神经系统疾病人群中异常升高的比例。考虑到甲功异常会引起神经系统症状，如认知功能下降、抑郁、淡漠、痴呆等，所以本研究未纳入甲功异常的人群，这可能会造成查出甲状腺抗体异常的比例降低。即使如此，本研究人群中甲状腺自身抗体升高(TGAb或TPOAb任一指标升高)的比例(25.2%)、TGAb单项升高比例(17.2%)和TPOAb单项升高的比例(20.5%)均高于既往德阳市研究报道的[19]1019例健康体检人群甲功正常者甲状腺抗体阳性比例(分别为18.0%、8.2%、9.6%)。美国一项针对12岁及以上无甲状腺疾病人群的居民的流行病学调查指出[20]，TPOAb或TGAb任一指标升高者占无甲状腺疾病人群的18%左右，TGAb阳性(≥1.0U/ml)占无甲状腺疾病人群的11.3%±0.4%，TPOAb阳性(≥0.5U/ml)占10.4%±0.5%。与此项研究相比，本研究中不仅TGAb、TPOAb升高人群的比例更高，其升高程度也较高(图1)。

既往报道，正常人群只出现低滴度抗体[7]，但本研究中TGAb升高8倍以上(480U/ml以上)占其升高人群的21.7%，TPOAb升高8倍以上(480U/ml以上)占其升高人群的58.2%。我们分析研究结果与文献有所差异的原因可能与纳入人群的标准有关，也与地区差异、试剂选择、实验方法、阳性标准等有一定关系。本研究除了纳入甲功正常的体检人群以外，还纳入了甲状腺功能正常的门诊和住院患者，而后者可能存在疲劳、精神压力大和某些基础疾病等，从而导致TGAb、TPOAb水平改变。有研究调查了健康人群甲状腺自身抗体的总阳性率随年份增加呈明显增高的趋势，可能与人们饮食结构的改变，精神压力的增加，生活节奏的加快，摄碘含量增加以及环境影响等有关[21]。但是，不管何种原因引起的甲状腺抗体升高，由于在甲功正常的人群中存在如此高的检出率，甚至还存在抗体高水平表达的情况但并未造成研究对象的神经系统症状，说明甲状腺自身抗体可能并非HE的特异性抗体，也非HE的病因，将其作为HE的诊断关键指标可能并不合理。

目前有关HE流行病学的报道较少，其中病例大部分为女性(73%)[12]。而在本研究中，无神经系统疾病人群中甲状腺抗体在女性人群中的升高比例远高于男性。按年龄段分层后，大部分年龄段女性甲状腺抗体升高比例也高于男性(表1、图2)。所以我们推测可能因为女性人群TGAb、TPOAb升高的比例较高，因此在患不明原因脑病的患者中，更多女性检测出TGAb、TPOAb，可能造成了HE多见于女性的错觉。

综上，甲状腺抗体在无神经系统疾病、甲功正常人群中升高者的比例较高，部分人群中抗体升高的程度也较高。甲状腺抗体异常的升高比例在女性人群中较高。因此HE可能只是一种抗甲状腺抗体升高伴随的脑病，而并非一种独立的疾病。本研究也存在一定的局限性，有待于在抗甲状腺抗体升高人群的长期随访中，对脑病发生情况进行前瞻性队列研究，以给予更多的启示。