非布司他对比别嘌呤醇治疗慢性肾脏病合并高尿酸血症患者对于肾脏保护的作用

华 明， 孙朝珺

慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)的发病率和检出率正逐年增高，已成为倍受关注的公共卫生问题。CKD的患病率，在挪威和美国的成年人群中为10.2%～13.0%，在我国为10.8%[1]。多项研究表明，高尿酸血症(hyeruricemia, HUA)既是引起CKD的病因，也是加重CKD肾功能损害的危险因素之一[2-4]。CKD患者由于肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)下降、尿酸排泄功能减退导致血清尿酸(serum uric acid, SUA)升高，尿酸结晶沉积于肾小管内，最终导致肾小管闭塞，造成肾小管功能损害，进一步加重CKD患者的肾功能损害[5]。所以控制和降低SUA水平可延缓肾功能不全的病情发展。目前，别嘌呤醇和非布司他是主要的抑制尿酸生成剂。研究表明，相比别嘌呤醇，非布司他的降尿酸效果更好[6-8]。目前，非布司他的研究主要评估其对痛风患者的降尿酸效果。本研究旨在探讨非布司他和别嘌呤醇在治疗CKD合并HUA患者对肾脏保护的差异，报道如下。

1 对象与方法

1.1对象 收集2014年6月-2016年9月就诊的CKD Ⅲ期合并HUA的患者99例。入组标准：(1)符合2012年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)的CKD诊断标准；(2)患者处于CKD Ⅲ期，即估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)为30～60 mL/min/1.73 m2；(3)合并HUA，即男性SUA≥7 mg/dL，女性≥6 mg/dL；(4)年龄>18岁；(5)准备采用非布司他或别嘌呤醇进行降尿酸治疗。排除标准：(1)3月内进行过非布司他、别嘌呤醇或苯溴马隆治疗；(2)急性肾损伤、肾病综合征、梗阻性肾病或合并可能导致肾功能快速降低的疾病(如血管炎、系统性红斑狼疮等)；(3)接受透析或肾脏移植的患者；(4)难以正常随访的患者。本研究获得本服务中心伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

根据患者的用药情况，将99例患者分为非布司他组和别嘌呤醇组,其中非布司他组42例，男性34例，女性8例，年龄(57.2±9.7)岁，体质量指数(body mass index, BMI)为(24.9±3.1)kg/m2；别嘌呤醇组57例，男性41例，女性16例，年龄(53.2±12.6)岁，BMI为(24.5±3.4)kg/m2。2组患者基线期的eGFR、血清肌酐(serum creatinine, SCr)、SUA及24 h尿蛋白水平组间差别均无统计学意义(表1)。

1.2方法

1.2.1研究流程 本研究采用前瞻性队列研究设计，不干预患者的治疗过程，所有患者均根据病情、临床经验及其意愿选择非布司他或者别嘌呤醇进行降尿酸治疗。常规用药方案为：非布司他20～40 mg/d，口服，治疗6月；别嘌呤醇100～300 mg/d，口服，治疗6月。当患者SUA水平降低，即男性<7 mg/dL或女性<6 mg/dL，且至少稳定2月，根据临床需要本研究初始共邀请194例患者参与研究，因符合排除标准排除95例，其中未答复18例，拒绝参与19例，选择苯溴马隆降尿酸治疗21例，不进行降尿酸治疗31例，余6例在排除标准中。最终99例纳入分析。治疗期间，非布司他组中6例未完成研究流程(失访5例，退出观察1例)；别嘌呤醇组中10例未完成研究流程(失访7例，高尿酸难以控制2例，出现难以控制的皮疹1例)。最终非布司他组36例、别嘌呤醇组47例完成研究。采用意向分析(intention analysis, ITT)，对未能完成研究的患者终点指标(6月)采用最后一次随访的指标评估进行记录和分析。

表1 基线期2组患者的一般资料

吸烟、饮酒及合并用药数据为n(%). 1 mmHg=133.3 Pa. BMI：体质量指数；eGFR：估算肾小球滤过率；SCr：血清肌酐；SUA：血清尿酸；SBP：收缩压；DBP：舒张压；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；ARB：血管紧张素受体阻滞剂；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂.

1.2.2信息收集和评估指标 详细记录患者基线期信息特征：年龄、性别、BMI、吸烟状态、饮酒状态、收缩压(systolic blood pressure, SBP)、舒张压(diastolic blood pressure, DBP)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)、SCr、eGFR、SUA、24 h蛋白尿以及合并用药信息。主要评估终点：治疗6月后，2组间eGFR相对基线期的改变值和eGFR下降>10%患者比例的差异；次要评估终点：治疗6月后，24 h尿蛋白及SCr，SUA，SBP，DBP，TC，TG，LDL，HDL相对基线期的改变值。

1.2.3定义 eGFR计算采用CKD流行病合作工作组(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI)方程：

男：eGFR(mL/min/1.73 m2)=141×[SCr/0.9]α×0.993年龄

女：eGFR(mL/min/1.73 m2)=144×[SCr/0.7]α×0.993年龄

(男性且SCr≤0.9 mg/dL，则α=-0.411；男性且SCr>0.9 mg/dL，则α=-1.209；女性且SCr≤0.7 mg/dL，则α=-0.329；女性且SCr>0.7 mg/dL，则α=-1.209。)

2 结 果

2.1治疗6月后eGFR的改变值 治疗6月后，与基线期比较，非布司他组与别嘌呤醇组患者的eGFR有所升高，但组间差别无统计学意义[(1.9±8.4)vs(0.7±9.1)mL/min/1.73 m2，P=0.505，图1A)]；eGFR下降>10%的患者比例，2组间差别也无统计学意义(28.6%vs36.8%，P=0.388，图1B)。

2.2治疗6月后SCr和24 h尿蛋白的改变 治疗6月后，与基线期比较，非布司他组和别嘌呤醇患者的SCr水平[(-0.10±0.32)vs(-0.04±0.38)mg/dL，P=0.409]、24 h尿蛋白水平[(-0.53±0.39)vs(-0.38±0.46)g，P=0.091]均有所下降，但组间比较差别均无统计学意义(表2)。

2.3治疗6月后SUA的改变 治疗6月后，非布司他组的SUA水平下降值(-3.01±0.72)mg/dL显著高于别嘌呤醇组(-2.24±0.87)mg/dL(P<0.001，表2)。

2.4治疗6月后2组的SBP，DBP，TC，TG，LDL及HDL的改变 与基线期比较，治疗6月后，非布司他组和别嘌呤醇组的SBP(P=0.337)，DBP(P=0.927)，TC(P=0.911)，TG(P=0.890)，LDL(P=0.791)及HDL(P=0.541)的改变值，组间比较差别均无统计学意义(表3)。

M0指基线期； M6指治疗6月后. A：2组eGFR的变化；B：2组eGFR下降>10%的患者比例.图1 eGFR治疗6月后的改变值以及eGFR下降>10%的患者比例Fig 1 The change in eGFR after treatment and the proportion of patients whose eGFR decreased by more than 10% from M0 to M6

Tab2Changes in febuxostat and allopurinol group SCr and 24-hour urine protein after 6 months of treatment

指 标基线期治疗6月改变值非布司他组 SCr/(mg·dL-1)1.73±0.601.63±0.49-0.10±0.32 24 h蛋白尿/g1.28±1.020.75±0.83-0.53±0.39 SUA/(mg·dL-1)9.23±2.856.22±1.50-3.01±0.72别嘌呤醇组 Scr/(mg·dL-1)1.61±0.531.57±0.62-0.04±0.38 24 h蛋白尿/g1.14±0.900.76±0.73-0.38±0.46 SUA/(mg·dL-1)9.11±2.676.87±1.65-2.24±0.87☆

SCr：血清肌酐; SUA:血清尿酸. 与非布司他组比较，☆:P<0.001.

3 讨 论

HUA可通过多种机制诱发肾损伤，并可能在CKD的发展和进展中发挥作用[9]。研究显示，HUA与CKD的发展存在显著的正相关[10-11]。而降低SUA水平能有效延缓CKD的进展或改善肾功能损伤[12]。别嘌呤醇和非布司他是常用的降尿酸药物，别嘌呤醇具有类嘌呤结构，是常用的降尿酸药物，可通过抑制黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XO)的活性，阻断次黄嘌呤及黄嘌呤转化生成尿酸的途径，使内源性尿酸合成减少，从而降低SUA的水平。既往研究发现，使用别嘌呤醇治疗后，与基线期相比，CKD患者的SUA水平均降低，eGFR水平升高，表明别嘌呤醇除了具有降SUA的效果，还具有保护CKD患者肾脏的作用[13-14]。然而，别嘌呤醇不耐受的患者可能会诱发超敏反应[15]。因此，对于肾功能不全的CKD患者并不完全适用。非布司他是新一代的黄嘌呤氧化酶抑制剂，其代谢途径主要是肝脏，其次是尿液和粪便[16]。在一项系统性综述中，非布司他在肾功能正常和异常的患者中显示出比别嘌呤醇更强的降尿酸作用和更少的副作用[17]，因此常作为不耐受别嘌呤醇患者的替代药物。尽管非布司他在降低尿酸方面是有效的，但其肾脏保护作用是否优于别嘌呤醇尚不清楚。

表3 治疗6月后SBP，DBP，TC，TG，LDL及HDL的改变值

1 mmHg=133.3 Pa. SBP及DBP的单位为mmHg；余指标单位为mg/dL. SBP：收缩压；DBP：舒张压；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白.

本研究显示，与基线期比较，非布司他组和别嘌呤醇组治疗6月后，2组的SUA水平均显著下降，eGFR数值均有所升高，但非布司他组的eGFR下降>10%的患者比例与别嘌呤醇组比较差别无统计学意义；SCr，24 h尿蛋白，SBP，DBP，TC，TG，LDL及HDL等次要观察指标，2组间差别也无统计学意义，表明非布司他同样有保护CKD Ⅲ期患者肾脏功能的作用。Sircar等研究显示，在CKD Ⅲ～Ⅳ期无症状的HUA患者中，与对照组(安慰剂)相比，非布司他可延缓患者的eGFR下降，达到保护肾脏的作用[18]。非布司他能延缓CKD的进展，其机制不十分清楚，原因可能是多因素的：(1)由于HUA直接刺激入球动脉血管平滑肌细胞增生，导致管壁硬化，肾脏自身调节和保护机制丧失。动脉压传入肾小球引起肾小球高压，产生肾小球肥大和硬化。非布司他使用后，SUA水平降低，肾小球流体静力压也降低，从而减轻了肾损害；(2)非布司他使用剂量较小(20～40 mg/d)，不会造成肾脏毒性，且其主要通过肝脏代谢[16]，对具有肾功能障碍的CKD患者造成的肾脏负担较小。

本研究还显示，非布司他对降低SUA的水平效果优于别嘌呤醇。Altan等发现，40 mg/d的非布司他比300 mg/d的别嘌呤醇降SUA的作用强[7]；Singh等研究也指出，使用40 mg/d的非布司他比使用300 mg/d的别嘌呤醇降SUA效果更好[8]。可能是因为别嘌呤醇只对XO的氧化形式有抑制作用，别嘌呤醇及其活性代谢产物别黄嘌呤与XO相互作用时，XO的钼活性中心会自发性氧化，而使XO恢复活性[19]。非布司他与Mo-pt有高度亲和力，与还原型和氧化型的钼原子均能形成稳定的复合物，不会随Mo-pt的自动氧化而失效，作用时间较长[20]。因此非布司他降SUA效果相比别嘌呤醇较好。

但本研究也存在局限性：(1)随访时间较短，使得非布司他与别嘌呤醇在治疗CKD Ⅲ期合并HUA患者中，某些指标的差异得不到很好地体现；(2)样本量较小。后续研究可延长随访时间或用药时间以进一步观察2种药物在治疗CKD Ⅲ期合并HUA患者中的长期疗效和肾脏保护功能。

综上所述，非布司他相比别嘌呤醇对于治疗CKD Ⅲ期合并HUA患者同样具有保护肾脏作用，并且可更好地降低尿酸。