多烯磷脂酰胆碱胶囊联合还原型谷胱甘肽治疗抗结核药物致肝损伤患者的临床疗效

徐 辉，高志文，刘 健，许 剑，李 娇

(四川省三台县人民医院感染科，四川 三台 621100)

结核病患者在抗结核治疗过程中可能出现不同程度的药物不良反应，以抗结核药物所致肝损伤常见，指在抗结核药物使用过程中，药物或其代谢产物所引起的肝细胞毒性损伤过程，危害较大[1]。统计报道显示，抗结核药物所致肝损伤发生率在2%～10%，尤其以利福平、异烟肼、吡嗪酰胺等抗结核药物所致肝损伤发生率较高[2]。轻症者常可见一过性转氨酶水平上升，重症者可能引起肝衰竭，增加患者死亡风险，导致部分患者抗结核治疗中断，影响疗效[3]。对抗结核药物所致肝损害常用药物包括还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱等[4，5]，其中还原型谷胱甘肽主要由肝脏合成，可与过氧化物及自由基结合，有其明显的抗氧化作用，保护细胞含疏基蛋白；而多烯磷脂酰胆碱则可补充高能多烯磷脂酰胆碱，提升酶活力，修复受损肝组织[6]。但对两者联用在抗结核药物所致肝损伤患者中的治疗疗效尚未明确。为明确多烯磷脂酰胆碱联合还原型谷胱甘肽治疗抗结核药物所致肝损伤的临床效果，现对我院收治的86例结核药物所致肝损伤患者的临床资料进行回顾性分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料2013年2月至2016年8月我院收治的86例抗结核药物所致肝损伤患者。纳入标准:符合中华医学会结核病学分会通过的抗结核药所致药物性肝损伤诊断及处理专家建议中相关标准[7]；采用结核病一线标准化化疗方案2 HREZ/4 HR治疗，既往肝功能正常，在化疗过程中出现肝损伤；入院后均接受还原型谷胱甘肽或还原型谷胱甘肽+多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗；临床资料完整。排除标准:合并严重心脑血管病、肝肾功能器质性障碍、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、血液系统疾病者；对研究用药过敏者；临床资料不完整者。按治疗方式分为A组(n=40)、B组(n=46)。A组男28例，女12例；年龄30～74岁[(58.3±8.4)岁]；结核病病程2～10年[(4.5±1.2)年]；临床表现:肝区疼痛20例，乏力18例，腹胀32例。B组男30例，女16例；年龄32～76岁[(58.9±8.5)岁]；结核病病程3～11年[(4.7±1.4)年]；临床表现:肝区疼痛24例，乏力20例，腹胀35例。两组性别、年龄、结核病病程、临床表现等资料比较差异无统计学意义(P> 0.05)。

1.2方法两组均继续应用抗结核药物治疗，并给予保肝、退黄等对症处理。A组采用还原型谷胱甘肽(上海复旦复华药业有限公司生产，国药准字H20031265)治疗，1.2 g还原型谷胱甘肽注射液+100 ml 5%葡萄糖注射液，静滴，1次/天。B组在A组基础上加用多烯磷脂酰胆碱胶囊(赛诺菲制药有限公司生产，国药准字H20059010)治疗，456 mg/次，3次/天，两组均干预4周。治疗期间均未加用其他护肝、降酶及免疫调节药物干预。

1.3观察指标①疗效比较。参照文献[8]评定治疗效果，均于治疗4周后评估。显效:患者临床症状消失，肝功能指标基本恢复正常，血清丙氨酸转氨酶(ALT)范围为5～40 U/L，门冬氨酸转氨酶(AST)范围为8～40 U/L，总胆红素(TBiL)<34.2 μmol/L，直接胆红素(DBiL)<20.5 μmol/L。显效:临床症状及体征改善，肝功能指标较治疗前改善超过50%；无效:患者临床症状无任何改善或有加重，肝功能指标无变化或恶化。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100.0%。②药物不良反应监测。治疗期间均监测患者肝肾功能，密切监测皮疹、头晕、失眠、恶心、呕吐等药物不良反应发生情况。③肝功能测定。治疗前、治疗4周均留取患者外周静脉血，采用免疫比浊法测定血清ALT、AST水平的变化，试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司；采用矾酸盐氧化法测定TBiL及DBiL水平的变化，试剂盒购自北京利德曼公司，均严格按照试剂使用说明进行操作。④氧化应激及炎症指标测定。治疗前、治疗4周后均留取血清标本，采用黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶(SOD)，用硫代巴比妥酸比色法测定丙二醛(MDA)，采用酶联免疫吸附法测定肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，试剂盒购自美国sigma公司，均严格按照试剂使用说明进行操作。

1.4统计学方法采用SPSS 19.0软件分析数据。计数资料用比较采用χ2检验，计量资料比较采用t检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组肝功能指标比较治疗前，两组肝功能指标比较差异无统计学意义(P> 0.05)，治疗后，两组ALT、AST、TBiL、DBiL水平均较治疗前降低，B组下降幅度高于A组(P< 0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后肝功能指标比较

与治疗前比较，*P< 0.05

2.2两组治疗效果比较B组治疗总有效率高于A组(χ2=5.779，P< 0.05)，见表2。

表2 两组治疗效果比较 [n(%)]

2.3两组治疗不良反应发生率比较两组治疗不良反应发生率比较差异无统计学意义(P> 0.05)，见表3。

表3 两组治疗不良反应发生率比较 [n(%)]

2.4两组氧化应激及炎症指标比较治疗前，两组SOD、MDA、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P> 0.05)，治疗后，两组MDA、TNF-α水平降低，SOD水平上升，B组MDA、TNF-α低于A组，SOD水平高于A组(P< 0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后氧化应激及炎症指标比较

与治疗前比较，*P< 0.05.

3 讨论

结核病系由结核分枝杆菌感染所致慢性传染性疾病，流行病学调查显示我国有数百万结核病患者，结核杆菌感染超过3亿[9]。抗结核化疗是目前治疗结核病的主要疗法，而标准化一线抗结核病治疗药物大部分均经由肝脏代谢，导致药物直接进入肝细胞，损伤微粒体、线粒体，造成肝功能受损[10]。此外，药物中间体产生脂质过氧化反应，损伤细胞膜及相关的蛋白酶，引起肝细胞凋亡，同样可能造成肝损伤。且随抗结核药物应用时间的延长，患者肝损伤程度逐渐增加，进一步加重结核病病情，影响患者生活质量[11]。研究发现，抗结核药物所致药物性肝损伤大部分均发生于患者接受抗结核治疗3个月内，临床表现和其他药物所致肝损伤相似，轻者无症状，重症者可能出现肝功能衰竭，增加死亡风险[12]。且结核病所致肝损伤患者盲目停药或中断抗结核药物治可能增加结核菌耐药性，影响患者预后[13]。而及时检出并处理抗结核药物所致肝损伤是控制患者病情的前提，目前一般应用保肝药物干预药物性肝损伤。

还原型谷胱甘肽系由谷氨酸、甘氨酸、胱氨酸共同组成的三肽类型，属甘油醛酸脱氢酶的辅基，参与三羟酸循环及糖代谢过程，为细胞内重要调节物质，可激活体内疏基酶、辅酶等多种酶代谢，同时参与体内氧化还原过程，使机体免受环氧化物、自由基等有害物质的影响。多烯磷脂酰胆碱则为治疗中毒性肝损伤的常用药物，常用于辅助干预毒物、药物及化学物质或酒精中毒所致肝损伤[14，15]，口服吸收后可生成高剂量、易吸收高能多烯磷脂酰胆碱，与肝细胞膜、细胞器膜结合，促进受损肝细胞膜修复，提升酶活力，调节肝脏能量平衡，肝脏组织再生，促进肝脏中性脂肪、胆固醇代谢[16]。但对多烯磷脂酰胆碱+还原型谷胱甘肽治疗抗结核药物致肝损伤的效果尚未明确。本研究中，A组单用还原型谷胱甘肽治疗，B组在此基础上加用多烯磷脂酰胆碱治疗，结果提示，两组对抗结核药物所致肝损伤均有疗效，但B组疗效优于A组，且B组患者肝功能指标及炎症指标均明显下降，氧化应激指标改善情况明显优于A组，主要与加用多烯磷脂酰胆碱可影响脂质代谢，修复或稳定肝细胞膜，避免肝细胞脂肪变性坏死，保护肝脏组织有关，且多烯磷脂酰胆碱+还原型谷胱甘肽两者药物机制不同，可发挥协同作用，加速受损肝细胞修复，改善患者临床症状。

综上所述，采用多烯磷脂酰胆碱胶囊联合还原型谷胱甘肽治疗抗结核药物所致肝损伤疗效肯定，可明显改善患者肝功能，减轻氧化应激损伤，降低炎症反应，且安全性良好。