奥美拉唑合成研究

马金焕，臧 营

(鲁南制药集团股份有限公司 国家手性制药工程技术研究中心，山东 临沂 276006 )

奥美拉唑(Omeprazole，1)，化学名为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶基)甲亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，是瑞典Astra公司开的一种苯并咪唑类质子泵抑制剂，商品名洛赛克，于1988年上市[1]。1临床用于消化性溃疡、食管反流病、胃泌素瘤综合征和幽门螺杆菌的治疗，具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点[2]。

1主要是通过奥美拉唑硫醚氧化(2)的方法得到，其中氧化剂的种类对于反应条件，收率及产品纯度具有重大影响。目前已报道的氧化剂有间氯过氧苯甲酸[3]，过氧化氢/乙酰丙酮氧钒[4]，过氧乙酸[5]，过硼酸钠[6]等。使用这些氧化剂时存在反应温度较低，使用有毒金属，收率不高，钠盐超标等缺点。本研究以催化量的三氯化铝和当量的二乙酸碘苯为氧化体系，实现了温和条件下奥美拉唑硫醚(2)氧化成奥美拉唑，具有反应条件温和，后处理简单，收率高的优点，合成工艺见图1。

图1 奥美拉唑(Omeprazole，1)的合成

Fig.1 Synthesis of omeprazole

1 实验部分

1.1 主要试剂及仪器

奥美拉唑硫醚(2)采用文献方法制备[7]，二乙酸碘苯，三氯化铝，碳酸钠，二氯甲烷，甲醇均为分析纯试剂。

常规反应装置一套，旋转蒸发仪，SGW X-4 型数字显微熔点仪,Bruker Avance 400型核磁共振仪，Elementar Vario EL Cube 型元素分析仪，Finnigan LCQ 型质谱仪。

1.2 操作步骤

向250 mL 三口烧瓶中加入奥美拉唑硫醚3.29 g，二氯甲烷70 mL，甲醇2 mL，0.66 g无水三氯化铝，在25～30℃搅拌15 min，分批加入3.22 g二乙酸碘苯，室温搅拌，HPLC检测至反应结束，约3～5 h。加入0.2 g碳酸钠的50 mL溶液，搅拌15 min，分出水层，二氯层用30 mL纯化水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干得到奥美拉唑2.94 g，收率85%。白色固体；m.p. 158～1601H NMR (400 MHz,CDCl3) δ12.38 (s,1H),8.19 (s,1H),7.54 (d,J = 6.4 Hz,1H),6.93 (dd,J = 8.9,2.0 Hz,1H),4.75 (s,2H),3.82 (s,3H),3.59 (s,3H),2.19 (s,3H),2.11 (s,3H)。Anal Calcd for C17H19N3O3S: C,59.11; H,5.54; N,12.17。Found: C,59.08; H,5.56; N,12.19。HRMS (ESI): [M+H]+346.1225。

2 结果讨论

首先，我们对催化剂三氯化铝和氧化剂二乙酸碘苯的用量进行了研究。催化剂三氯化铝的用量对反应的顺利进行具有较大的影响。在反应体系中不加入三氯化铝时，反应5 h，奥美拉唑收率只有30%，随着三氯化铝用量的增加，产物的收率呈递增趋势，当催化剂的用量超过5 mol%时，收率不再增加，反而有降低的趋势(表1)。可能的原因是三氯化铝的用量增加，体系的酸性增强，增加了硫醚氧化的难度。氧化剂二乙酸碘苯的用量对反应也有较大影响，低于1当量时反应不完全，高于1当量时会生成过度氧化杂质， 二乙酸碘苯的最佳用量为1当量。

表1 AlCl3用量对收率的影响Table 1 Effect of the amount of AlCl3 on the results

其次，我们对反应温度和反应时间进行了考察。反应温度较低，收率也较低，在-10 ℃反应时，奥美拉唑收率只有20%。随着温度升高，收率呈现增加趋势。但是温度高于25 ℃时，过度氧化产物增加，收率开始下降(表2)。在25 ℃ 反应时，时间不宜过长，反应时间超过5 h，收率下降。

表2 反应时间对收率的影响Table 2 Effect of reaction temperature on the results

3 结论

奥美拉唑硫醚(2)氧化为奥美拉唑的最佳反应条件是：催化剂三氯化铝用量为5 mol%，氧化剂二乙酸碘苯的用量为1当量，反应温度为25 ℃，反应时间为5 h，经简单处理后奥美拉唑收率可以达到85%。与已报道方法相比，该方法具有反应条件温和，后处理简单，收率高的优点，具有较好的应用前景。