依达拉奉联合尼莫地平治疗创伤性蛛网膜下腔出血的临床疗效及对脑微循环和血清白介素6、肿瘤坏死因子α、S100β蛋白水平的影响

刘晋斐，缪洪平，喇江平，雷文刚，李东

创伤性蛛网膜下腔出血（tSAH）是神经外科常见疾病之一，主要由脑表层血管及颅内桥静脉断裂所致，占重度颅脑损伤的33%～40%。tSAH患者易继发脑血管痉挛并造成严重的脑组织缺血及迟发性脑损伤，致残率及致死率极高［1-2］。尼莫地平属于钙离子拮抗剂，是目前临床治疗脑血管痉挛的常用药物，能有效防治tSAH后脑血管痉挛，降低患者病死率［3］。依达拉奉是一种新型自由基清除剂，可减轻脑血管内皮细胞或神经元过氧化损伤，改善脑血管痉挛［4］。本研究旨在观察依达拉奉联合尼莫地平治疗tSAH的临床疗效及对脑微循环和血清白介素6（IL-6）﹑肿瘤坏死因子α（TNF-α）﹑S100β蛋白的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年3月—2017年4月攀枝花市第二人民医院收治的tSAH患者88例。纳入标准：（1）年龄18～70岁；（2）发病时间＜12 h；（3）经颅脑CT或磁共振成像（MRI）确诊为蛛网膜下腔出血（SAH），并有明确的头部创伤史；（4）存在突发剧烈头痛﹑恶心呕吐﹑脑膜刺激征等，可伴有一过性意识障碍；（5）血肿量＜30 ml，未发生明显中线移位，无须行开颅手术；（6）无颅内感染或脑膜炎；（7）入院时格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分6～12分，生命体征平稳。排除标准：（1）开放性颅脑损伤﹑枪伤﹑严重复合伤；（2）伴明显脑挫裂伤或颅内血肿，需行手术治疗；（3）收缩压＜100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）且持续时间 ＞1 h；（4）合并心﹑肺﹑肝﹑肾等重要脏器功能障碍或凝血功能异常；（5）合并再生障碍性贫血﹑白血病等血液系统疾病；（6）合并免疫缺陷性疾病；（7）合并严重感染；（8）入院后休克或死亡；（9）妊娠及哺乳期妇女；（10）有精神疾病史；（11）对依达拉奉﹑尼莫地平过敏或过敏体质。采用随机数字表法将所有患者分为对照组与观察组，每组44例。两组患者性别﹑年龄﹑受伤至入院时间﹑受伤类型比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经攀枝花市第二人民医院医学伦理委员会审核批准，所有患者自愿参与本研究并签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 治疗方法 两组患者入院后均给予常规治疗，包括促醒﹑脱水﹑吸氧﹑镇静止痛﹑抗感染﹑营养神经﹑控制体温﹑止血﹑抗纤溶﹑预防消化道溃疡﹑纠正水电解质紊乱﹑维持血压稳定等。对照组患者在常规治疗基础上给予尼莫地平注射液（德国Bayer Vital GmbH生产，生产批号：150127）24～48 mg/d，其中体质量≤70 kg者前2 h静脉泵注速度为0.5 mg/h，2 h后无颅内压急剧升高或低血压者调整至1.0 mg/h；体质量＞70 kg者前2 h静脉泵注速度为1.0 mg/h，2 h后患者耐受良好则调整至2.0 mg/h。观察组患者在对照组基础上给予依达拉奉注射液（昆明积大制药股份有限公司生产，生产批号：150213）治疗，即依达拉奉30 mg溶于0.9%氯化钠溶液250 ml静脉滴注，2次/d。两组患者均连续治疗14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 比较两组患者临床疗效。临床疗效判定标准［5］：以治疗后患者临床症状及体征基本消失﹑未出现功能障碍﹑生活可自理为显效，以治疗后患者临床症状及体征明显减轻﹑有轻度锥体系损伤表现﹑生活基本自理为有效，以治疗后患者临床症状体及体征未明显减轻﹑生活完全不能自理为无效。

1.3.2 颅内压 分别于治疗前及治疗后7﹑14 d测定两组患者颅内压。

1.3.3 昏迷程度 采用GCS评估两组患者治疗前及治疗后7﹑14 d昏迷程度，GCS包括睁眼﹑语言﹑运动3个方面，其中15分为正常﹑13～14分为轻度昏迷﹑9～12分为中度昏迷﹑3～8分为重度昏迷，评分越低表明昏迷﹑意识障碍程度越重。

1.3.4 脑微循环指标 两组患者分别于治疗前及治疗后14 d采用美国GE公司生产的64层螺旋CT机进行灌注成像，对比剂65 ml以5 ml/s速度经肘静脉注入，以蝶鞍所在层面作为扫描基准进行连续动态扫描，层厚8 mm，记录两组患者脑微循环指标，包括脑血容量（CBV）﹑脑血流量（CBF）及平均通过时间（MTT）。

1.3.5 血清IL-6﹑TNF-α﹑S100β蛋白水平 分别于治疗前及治疗后7﹑14 d采集两组患者空腹静脉血4 ml，3 000 r/min离心15 min（离心半径10 cm），置于-80 ℃环境下保存待测；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清IL-6﹑TNF-α﹑S100β蛋白水平。

1.3.6 预后 采用格拉斯哥预后量表（GOS）评估两组患者治疗后3个月预后，分为恢复良好﹑中等残疾﹑严重残疾﹑植物状态﹑死亡5个等级，以恢复良好和中等残疾定义为预后良好。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x ±s）表示，采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验；等级资料分析采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=2.872，P＜0.01，见表2）。

表2 两组患者临床疗效比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 颅内压及GCS评分 治疗前两组患者颅内压﹑GCS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后7﹑14 d观察组患者颅内压低于对照组，GCS评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.3 脑微循环指标 治疗前两组患者CBV﹑CBF﹑MTT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后14 d观察组患者CBV大于对照组，CBF快于对照组，MTT短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表3 两组患者治疗前及治疗后7﹑14 d颅内压及GCS评分比较（）Table 3 Comparison of intracranial pressure and GCS score between the two groups before treatment，7 and 14 days after treatment

表3 两组患者治疗前及治疗后7﹑14 d颅内压及GCS评分比较（）Table 3 Comparison of intracranial pressure and GCS score between the two groups before treatment，7 and 14 days after treatment

注：GCS=格拉斯哥昏迷量表

组别 例数 颅内压（kPa） GCS评分（分）治疗前 治疗后7 d治疗后14 d 治疗前 治疗后7 d 治疗后14 d对照组 44 4.23±0.733.22±0.45 1.55±0.17 9.38±0.9711.18±0.9112.12±0.96观察组 44 4.18±0.662.83±0.37 1.12±0.13 9.32±1.0513.24±0.9814.25±1.07 t值 0.337 4.441 13.327 0.278 10.217 9.829 P 值 0.737 ＜0.001 ＜0.001 0.781 ＜0.001 ＜0.001

表4 两组患者治疗前及治疗后14 d脑微循环指标比较（）Table 4 Comparison of index of cerebral microcirculation between the two groups before treatment and 14 days after treatment

表4 两组患者治疗前及治疗后14 d脑微循环指标比较（）Table 4 Comparison of index of cerebral microcirculation between the two groups before treatment and 14 days after treatment

注：CBV=脑血容量，CBF=脑血流量，MTT=平均通过时间

CBV（ml/g） CBF〔ml·min-1·（100 g）-1〕 MTT（s）治疗前 治疗后14 d 治疗前 治疗后14 d 治疗前 治疗后14 d对照组 441.65±0.171.88±0.19 28.84±3.98 35.16±4.22 4.73±0.473.72±0.28观察组 441.68±0.192.16±0.22 27.45±4.07 37.82±4.35 4.82±0.563.24±0.33 t值 0.781 6.389 1.620 2.911 0.817 7.357 P值 0.437 ＜0.001 0.109 ＜0.005 0.416 ＜0.001组别 例数

2.4 血清IL-6﹑TNF-α﹑S100β蛋白水平 治疗前两组患者血清IL-6﹑TNF-α﹑S100β蛋白水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后7﹑14 d观察组患者血清IL-6﹑TNF-α﹑S100β蛋白水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表 5）。

2.5 预后 治疗后3个月观察组患者预后良好率为70.4%（31/44）高于对照组的47.7%（21/44），差异有统计学意义（χ2=4.701，P=0.030）。

3 讨论

tSAH属急性颅脑损伤，主要病理改变为脑表层血管﹑颅内桥静脉断裂后血液流入蛛网膜下腔，并可引发一系列病理生理改变，如钙离子通道开放而使大量钙离子内流，造成细胞内钙超载及细胞凋亡﹑血-脑脊液屏障通透性增加及血管源性脑水肿等。研究表明，钙离子还可激活钙调蛋白，而钙调蛋白活化后可激活肌球蛋白轻链并在多种酶作用下使肌球蛋白轻链磷酸化，促使肌动蛋白收缩，最终引发脑血管痉挛［6-8］。持续的脑血管痉挛可严重影响tSAH脑部供血供氧，诱发或加重脑水肿﹑脑梗死等，患者常表现为恶心﹑呕吐﹑头痛﹑头晕﹑颈强直等，如得不到及时有效治疗则患者预后极差［9］。

尼莫地平属钙离子拮抗剂，可有效扩张血管，是目前临床治疗各类脑血管疾病的常用药物［10-11］。研究表明，尼莫地平脂溶性较高，能顺利透过血-脑脊液屏障进入神经系统并聚集于脑血管周围，其对脑血管具有较高的选择性，可有效抑制钙离子内流及细胞中贮存的钙离子释放，继而有效扩张血管［12］。此外，尼莫地平还可通过阻止钙离子进入神经元而增强脑组织对缺血缺氧的耐受性，增加CBF，改善脑微循环，降低颅内高压，缓解缺血性脑组织及神经损伤［13］。张哲英等［14］进行的Meta分析结果显示，尼莫地平可有效降低tSAH患者病死率及脑血管痉挛﹑脑积水﹑脑梗死发生率，但单用尼莫地平也存在一定局限性，如常规剂量的尼莫地平对于正常血管的扩张作用有限，大剂量使用又易引起血压下降等，因此单用尼莫地平并不能有效改善tSAH患者远期预后。依达拉奉属强效抗氧化剂与自由基清除剂，能有效清除自由基，抑制脂质过氧化反应，从而减轻脑血管内皮细胞与神经元的过氧化损伤，有效防止或缓解脑水肿，降低脑血管痉挛﹑迟发性脑缺血发生率［15-18］。本研究结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组，治疗后7﹑14 d观察组患者颅内压低于对照组，而GCS评分高于对照组，表明依达拉奉联合尼莫地平治疗tSAH的临床疗效确切，可有效降低患者颅内压，减轻患者昏迷﹑意识障碍程度。

表5 两组患者治疗前及治疗后7﹑14 d血清IL-6﹑TNF-α﹑S100β蛋白水平比较（，μg/L）Table 5 Comparison of serum levels of IL-6，TNF-α and S100β between the two groups before treatment，7 and 14 days after treatment

表5 两组患者治疗前及治疗后7﹑14 d血清IL-6﹑TNF-α﹑S100β蛋白水平比较（，μg/L）Table 5 Comparison of serum levels of IL-6，TNF-α and S100β between the two groups before treatment，7 and 14 days after treatment

注：IL-6=白介素6，TNF-α=肿瘤坏死因子α

组别 例数 IL-6 TNF-α S100β蛋白治疗前 治疗后7 d 治疗后14 d 治疗前 治疗后7 d 治疗后14 d 治疗前 治疗后7 d 治疗后14 d对照组 44 66.16±7.83 60.17±8.24 54.35±6.53 0.80±0.14 0.70±0.15 0.45±0.11 0.26±0.07 0.70±0.12 0.24±0.05观察组 44 68.44±7.45 50.67±8.12 41.24±6.24 0.82±0.12 0.57±0.14 0.29±0.08 0.27±0.08 0.49±0.11 0.13±0.04 t值 1.399 5.447 9.628 0.720 4.203 7.803 0.624 8.557 11.395 P 值 0.165 ＜0.001 ＜0.001 0.474 ＜0.001 ＜0.001 0.534 ＜0.001 ＜0.001

脑微循环为脑组织提供所需葡萄糖﹑氧等，从而保障大脑功能正常运行［19］。脑微循环有两个明显特点，即自动调节CBF与血-脑脊液屏障。机体平均动脉压介于60～100 mm Hg时，脑微血管可在自身调节机制作用下根据动脉压变化而改变血管管径，从而使CBF保持恒定，而血-脑脊液屏障可在一定程度上限制脑组织与其血液间物质自由交换，因此脑微循环对于维持脑内环境稳定具有重要作用，脑微循环障碍时可直接导致脑组织及功能损伤。既往研究表明，SAH可引起脑微循环改变，其机制可能与微血管痉挛﹑早期脑损伤﹑微血栓形成﹑血-脑脊液屏障损伤﹑皮质扩散抑制等有关［20-21］。本研究结果显示，治疗后14 d观察组患者CBV高于对照组，CBF快于对照组，MTT短于对照组；治疗后3个月观察组患者预后良好率高于对照组，表明依达拉奉联合尼莫地平可有效改善tSAH患者脑微循环及预后。

研究表明，tSAH可引发一系列免疫炎性反应，而IL-6﹑TNF-α等炎性因子在tSAH后脑血管痉挛的发生及发展过程中发挥着重要作用，可导致神经元及血管内膜损伤﹑血管通透性增加及血管收缩［22］。S100β蛋白是一种中枢神经特异性蛋白，主要存在于星形胶质细胞﹑施万细胞及少突胶质细胞中，而SAH可损伤神经胶质细胞并导致血清S100β蛋白水平升高［23］。本研究结果显示，治疗后7﹑14 d观察组患者血清IL-6﹑TNF-α﹑S100β蛋白水平低于对照组，表明依达拉奉联合尼莫地平可有效降低tSAH患者血清IL-6﹑TNF-α﹑S100β蛋白水平，缓解炎性反应。

综上所述，依达拉奉联合尼莫地平治疗tSAH的临床疗效确切，可有效降低患者颅内压及血清IL-6﹑TNF-α﹑S100β蛋白水平，减轻患者昏迷﹑意识障碍程度，改善脑微循环及预后，值得临床推广应用。