月经性偏头痛患者大脑半球间镜像功能连接的静息态fMRI研究

张书芬，薛 岩，姜庆军，刘 锴，李 勃*(.山东大学附属省立医院产科，山东 济南 500；.济南军区总医院医学影像科，山东 济南 5003)

偏头痛是一种常见的原发性头痛，为反复发作的一侧或两侧搏动性头痛。流行病学及临床调查[1]发现，在女性偏头痛患者中,约50%～60%的头痛发作与月经周期有关，且发作时可伴有神经、精神功能障碍。目前已知雌激素水平变化是引起月经性偏头痛(menstrual migraine， MM)的最重要原因[1]，然而对其病理生理及脑神经活动变化机制仍不明确。静息态fMRI(resting-state fMRI， rs-fMRI)可对静息状态下大脑神经元的功能活动状态进行宏观定量检测，反映大脑基线状态下神经元之间的相互作用[2]。体素镜像同伦连接(voxel-mirrored homotopic connectivity， VMHC)是分析双侧大脑半球间同步活动的rs-fMRI方法，通过分析一侧大脑半球与对称镜像半球间的功能连接，反映大脑半球间信息通信模式及协调性[3]。对称区域VMHC强度差异可代表在感觉统合、信息处理、运动协调等大脑半球特化特征的差别[4]，已逐渐用于肌萎缩侧索硬化症、抑郁症[5]等多种精神疾病和中枢神经系统疾病的研究。本研究采用VMHC方法探讨MM患者两侧大脑半球间异常的功能连接模式，定量评估MM患者半球间功能信息交流整合改变的空间异质性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年1月—2017年1月于济南军区总医院神经内科和妇科就诊的17例MM患者(MM组)，年龄19～40岁，平均(28.9±5.4)岁；受教育年限6～19年，平均(12.33±3.57)年。入组标准：①符合2004年国际头痛分类第二版中MM的诊断标准；②除偏头痛外无其他内科及精神心理疾病史；③无药物依赖史，1年内无预防性用药史；④脑部常规MR检查未见异常；⑤rs-fMRI时患者处于MM发作期，且扫描前3天内无头痛发作；⑥疼痛强度数字评价量表(numerical rating scale， NRS)评分≥6分；⑦rs-fMRI图像质量符合后处理要求。

同期招募健康志愿者15名(对照组)，年龄19～42岁，平均(26.4±5.4)岁；受教育年限9～19年，平均(12.60±3.20)年。入组标准：①女性，且年龄及受教育程度与MM组相匹配；②无其他内科及精神心理疾病史；③无药物依赖史，1年内无预防性用药史；④脑部常规MR检查未见异常；⑤rs-fMRI时处于月经期。本研究经我院伦理委员会通过，受试者均知晓实验目的、内容及注意事项，并签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 对MM组患者于月经期间头痛发作时采集数据，对照组于月经期间采集数据，实验时间固定在下午3～5点。采用GE Discovery 3.0T MR扫描仪，8通道相控阵头线圈。高分辨率T1W：TR 8.2 ms，TE 3.2 ms，翻转角12°，FOV 240 mm×240 mm，层厚1 mm；rs-fMRI采用平面回波成像(echo planar imaging， EPI)，TR 2 000 ms，TE 40 ms，翻转角90°，矩阵64×64，FOV 240 mm×240 mm，层厚4 mm。

1.3 数据处理 采用Matlab R2014a平台、SPM8数据包处理rs-fMRI数据，依次行时间层校正、头动校正(剔除水平头动>1.5 mm和旋转头动>1.5°的数据)、标准化并将体素重采样为3 mm×3 mm×3 mm，后经高斯平滑为大小4 mm×4 mm×4mm的体素。对平滑后的数据采用静息态数据处理包REST V1.8软件VMHC模块行去线性漂移与低通滤波(0.01～0.08 Hz)，计算双侧大脑半球镜像对称体素间VMHC值的Pearson相关系数[3，6]，并通过Fisherz变换将此相关系数转为z值。

1.4 统计学分析 采用SPSS 18.0统计分析软件。计量资料以±s表示，2组间年龄、受教育年限、NRS评分的比较采用两独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

以REST V1.8数据处理包对2组的VMHC相关系数z值进行两样本t检验分析，经多重比较(AlphaSim)校正，联合簇≥85个体素。选取组间VMHC相关系数z值有显著相差异的脑区为蒙片，根据蒙片提取MM组ROI，计算ROI脑区VMHC值，并分析MM组差异脑区的VMHC值与NRS评分的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

MM组中2例患者因头动超出标准，其数据被剔除，最终MM组纳入15例受试者。对照组15名志愿者均纳入研究。两组间年龄、受教育年限差异均无统计学意义(t=1.27、-2.25，P=0.214、0.831)，MM组NRS评分为(5.80±1.37)分，对照组为(1.53±0.63)分，差异有统计学意义(t=9.52，P<0.001)。

与对照组比较，MM组双侧额中回、楔前叶、前扣带回和中央后回VMHC值明显增高(表1、图1)。

表1 MM组与对照组VMHC有差异的脑区

注：MNI：蒙特利尔神经科学研究所；±：左侧和右侧脑区;+：右侧;-：左侧

图1 MM组与对照组VMHC有差异的脑区示意图，主要包括额中回、楔前叶、前扣带回和中央后回 A.左侧大脑半球外侧观； B.右侧大脑半球外侧观； C.左侧大脑半球内侧观； D.右侧大脑半球内侧观； E.轴位图像

MM组双侧前扣带回VMHC值与NRS评分呈正相关(r=0.82，P<0.01，图2)，额中回、楔前叶和中央后回VMHC值与NRS评分的线性相关差异均无统计学意义(P均>0.05)。

图2 MM组双侧前扣带回VMHC值与NRS评分相关性散点图

3 讨论

本研究采用rs-fMRI技术和VMHC方法，观察MM患者双侧大脑半球间功能连接，测量半球间信息通信模式及协调性，结果发现，与对照组比较，MM组双侧额中回、楔前叶、前扣带回和中央后回VMHC值明显增高，上述脑区与冲突监测能力、执行能力、记忆能力和认知及其调节等相关[7-8]，推测可能与MM患者情绪烦躁、失眠、抑郁及认知障碍的发生机制有关。

额叶是大脑发育中最高级的部分，在有组织、有方向的活动中，有使活动服从于坚定意图和动机的作用。额中回是人脑注意网络的主要组成部分，是诱发抑郁的关键脑区[7]。Mirza等[9]采用SPECT观察发作间期的偏头痛患者，发现其大脑额部血流灌注状态异常，提示以额叶为主的异常脑网络在偏头痛发作间期仍存在自发活动和自身调节。本研究发现MM患者双侧额中回VMHC显著增高、额中回自发脑功能增强，提示MM患者需要增加额中回激活以控制自身功能失调，推测患者发病时出现的恶心、呕吐、情绪低落等植物神经症状与双侧额中回功能异常有关，与既往研究相符[10]。

2001年，Raichle等[11]提出默认网络(default mode network， DMN)的概念。楔前叶在DMN网络中起重要作用，是DMN中与其他节点直接相互作用的网络节点[12]，负责不断地从自身和周围世界收集信息，并自动对这些信息进行分配[13]，与情感和认知有关，是静息状态下大脑活动的关键性区域[14]。本研究结果显示MM患者双侧楔前叶的VMHC值增强，提示随着MM患者疼痛的出现和持续，楔前叶收集和分配信息能力出现障碍，导致楔前叶活动异常，DMN功能紊乱。研究[15]表明DMN异常会使人感到焦虑、抑郁，并存在悲伤感、内疚感及无价值感等特性，因此推测MM患者持续的情绪烦躁、失眠、抑郁的发生机制及病理改变可能与楔前叶活动异常有关。

中央后回和前扣带回是存在于脑内的两条并行的痛觉传导通路。中央后回是外侧痛觉系统组成环节之一，主要传递疼痛的感觉信息。本研究发现MM患者双侧中央后回VMHC值增高，提示人脑在面对疼痛刺激时，中央后回神经活动连接改变，而这种改变的强度可能与疼痛强度或持续时间有关[16]。前扣带回皮层属于大脑边缘系统，是内侧痛觉系统的重要组成部分，也是DMN的重要脑区，接受来自躯体感觉中枢的信息传入，参与调节周围脑区加工模式，并在人脑冲突监测、痛觉信息的加工处理和疼痛预期中起着重要作用[7,17]。本研究发现MM患者双侧前扣带回VMHC值显著增高，提示前扣带回自发脑功能增强，其原因可能与雌激素通过影响痛觉反应、提高痛阈值来影响内侧痛觉传导通路有关。

本研究结果显示MM组双侧前扣带回VMHC值与NRS评分呈正相关，推测疼痛促进了前扣带回在静息状态下增强功能连接；随着疼痛持续和损害加重，前扣带回对疼痛的调节也不断加强，提示前扣带回不仅参与痛觉形成，还可能参与痛觉的调制[18]。较强的痛觉刺激常伴随明显的情绪反应，因此双侧扣带回激活的增强可能是引起MM患者情绪烦躁的重要脑区，该结果进一步表明DMN异常可能是导致MM患者情绪和认知损害的神经机制之一。

本研究的不足在于样本量较少，结果的可重复性有待于进一步证实；且本研究未进行随访以观察MM患者每次月经周期时脑半球间功能连接的动态变化。

综上所述，本研究对静息态下MM患者双侧大脑半球间的VMHC值特点进行初步探索，发现MM患者存在涉及与冲突监测能力、执行能力及记忆能力相关脑区VMHC值的损害，这可能是偏头痛病情进展过程中反复发作疼痛刺激所致，观察双侧半球间的VMHC值可作为评估MM患者神经失连接的一种有效的辅助方法，有助于理解MM的发病机制。