三九胃泰制剂治疗慢性胃炎疗效与安全性的系统评价*

邹佳涵，杨丰文，李雪梅

（1.天津中医药大学研究生院，天津　300193；2.天津中医药大学循证医学中心，天津　300193；3.天津中医药大学附属保康医院，天津　300193）

慢性胃炎是由各种病因引起的胃黏膜慢性炎症，是消化系统的一种常见病、多发病。其病因尚未完全阐明，目前认为主要与幽门螺旋杆菌（Hp）感染、自身免疫、十二指肠液反流、饮食、酗酒、服用非甾体抗炎药（NSAID）等有关[1]。目前西医主要以质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、胃黏膜保护剂、抗菌素等治疗。这些药物在缓解症状方面效果较好，但停药容易复发，长期用药的安全性和耐药问题也会增加。慢性胃炎在中医学属于“胃痛”范畴[2]，其病因病机较为复杂，刘雪琴[3]结合李东垣的“阴火学说”，认为元气亏虚，“阴火”上冲是其关键病机；汪正芳等[4]认为因长期饮食不调，过食生冷，导致胃之阴阳失调，而出现偏胜，产生偏寒偏热或寒热错杂的胃痛证，最终发展成为慢性胃炎。

中医药在胃肠等消化系统疾病的防治方面，有

丰富的经验积累，具有较好的临床疗效，且患者依从性高。三九胃泰是治疗胃病的知名中成药，是国家中药保护品种，由三丫苦、九里香、两面针、广木香、茯苓、白芍、生地、丹参等中药组成，在临床广泛应用于慢性胃炎的治疗。该药具有清热燥湿、行气活血、柔肝止痛等功效，用于湿热内蕴、气滞血瘀所致的胃痛，症见脘腹部隐痛、饱胀反酸、恶心呕吐、嘈杂纳减，浅表性胃炎、糜烂性胃炎、萎缩性胃炎见上述症状者[5]。目前，有多篇临床对照试验评价三九胃泰治疗慢性胃炎具有良好疗效，但这些研究的质量和结果没有得到系统的评价。本研究对已发表的临床随机对照试验（RCT）进行系统评价，以期为三九胃泰治疗慢性胃炎的疗效与安全性提供更全面可靠的研究证据。文章严格按照系统评价及Meta分析报告规范Prisma条目进行报告[6]。

1　资料与方法

1.1纳入标准

1.1.1研究类型RCT，无论是否使用盲法，语种限中、英文。

1.1.2研究对象临床上符合慢性胃炎诊断标准的患者。包括慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、慢性非萎缩性胃炎、Hp相关性胃炎等。年龄不限，病程不限。

1.1.3干预措施华润三九胃泰颗粒（胶囊）。包括以下2种对照方式：三九胃泰与西药对照；三九胃泰联合西药与西药对照（治疗组与对照组西药必须完全一致）。西药包括质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、胃黏膜保护药、促胃肠动力药、抗溃疡药、抗菌素等，用药方案不予限制。

1.1.4结局指标临床症状缓解率、胃黏膜愈合率、Hp清除率等，同时关注不良反应。

1.2排除标准排除自身前后对照及其他非随机对照试验；包含其他中医药干预措施的研究。

1.3文献检索通过检索中文全文期刊数据库（CNKI），万方（Wanfang）数据库，中国生物医学文献数据库（SinoMed）及美国国立医学图书馆（PubMed）。检索时间均从建库至2016年9月，中文检索词为：“三九胃泰”和“胃炎”。

1.4文献筛选和资料提取两名研究者独自进行文献筛选和资料提取，并将结果交叉核对，如遇分歧讨论解决。将检索到的文献题录导入ENDNOTE软件。运用ENDNOTE进行自动查重，并结合人工查重，排除重复文献；通过阅读标题及摘要，排除明显不符合纳入标准的文献；通过标题和摘要不能判定的，则下载并阅读全文后进行判断；信息报告不全的研究，尽量联系作者并补全资料。用设计好的电子表格提取相关信息，包括文献的一般情况（发表年代、发表杂志等）、受试者基本情况（性别、年龄、病程）、干预措施（试验组、对照组用药剂量、疗程等）和结局指标等。

1.5方法学质量评价采用Cochrane Handbook推荐的偏倚风险评估工具评价纳入研究的质量，根据随机分配、分配隐藏、受试对象盲法、结果评价者盲法、指标数据的完整性、是否选择性报告结果、其他偏倚这几个方面评价研究质量。方法运用正确为Low risk，仅提及方法但未具体描述为Unclear risk，未提及或方法运用不正确为High risk。

1.6统计分析应用Revman 5.3软件对收集的信息进行统计分析。计数资料采用相对危险度（RR），计量资料采用加权均数差（WMD），两者都计算95%可信区间。应用χ2检验分析研究间异质性，并应用I2检验评估异质性的大小：如果I2＜50%则认为异质性可接受，选用固定效应模型将效应量合并；如果I2＞50%则认为异质性较大，首先查找产生异质性的原因，进行敏感性分析或亚组分析。如果无法判断异质性来源，则放弃合并效应量，并进行描述性分析。

2　结果

2.1检索结果初检得到相关文献673篇，均为中文文献。通过阅读检索得到的文献题目和摘要，排除重复研究234篇，排除基础研究、病例报告、综述等不相关文献422篇，共有17篇进入第2轮筛选。通过阅读全文，排除自身前后对照研究7篇，非随机或半随机（按就诊顺序）分组2篇，最终有8篇文献[7-14]纳入研究。文献筛选流程见图1。纳入研究基本特征见表1。

图1　文献筛选流程图Fig.1　Flowchart of literature screening

纳入研究最早发表于1994年，均为国内开展的研究。包括1篇慢性浅表性胃炎、1篇慢性萎缩性胃炎、1篇慢性萎缩性胃炎并发肠上皮化生和异型增生、2篇Hp相关性胃炎、2篇非萎缩性胃炎、1篇未提胃炎类型。8个研究共614例患者，其中三九胃泰组306例，西药组308例。其中7个研究[7-9,11-14]试验组为三九胃泰制剂，1个研究[10]试验组为三九胃泰颗粒联合丽珠得乐、阿莫西林及甲硝唑。对照组多为质子泵抑制剂、胃黏膜保护剂、胶体铋剂及抗菌素。疗程最短10 d，最长3个月。结局指标包括临床症状缓解率、黏膜愈合率（胃镜）、幽门螺旋杆菌转阴率、肠上皮化生变化及胃黏膜异型增生变化。

2.2纳入研究质量评价随机方法：8个研究仅提“随机”，但并未描述具体随机序列产生方法，评为Unclear risk；分配隐藏：8个研究均未提分配隐藏，都评为Unclear risk；受试者盲法：1个研究[8]显示使用模拟剂，对患者实施盲法，评为Low risk，其余研究未提，评为Unclear risk；结果评价者盲法：8个研究均未提，评为Unclear risk；结果数据完整性：1个研究[10]结果数据不完整，脱落2例，未追踪结果，评为High risk，其余研究结果数据完整，评为Low risk；是否选择性报告结果：8个研究均未选择性报告结果，评为Low risk；其他偏倚：8个研究的特征不明确，纳入患者的标准不统一，无法判断其他偏倚来源，均评为Unclear risk。见图2。

表1　纳入研究基本特征Tab.1　Characteristics of included studies

图2　纳入研究方法学质量评价Fig.2　Quality evaluation of included studies

2.3统计分析结果8个研究中，7个研究[7-9,11-14]为三九胃泰与西药对比（其中1个研究[9]含模拟剂），1个研究[10]为三九胃泰联合西药与西药对比。

2.3.1三九胃泰与西药对比

2.3.1.1临床总体症状缓解率7个研究[7-9,11-14]均报告了临床症状缓解率，7个研究间异质性较大，故未进行合并。见图3。

结果显示，4个研究[11-14]表明三九胃泰对于症状缓解率不优于西药，但只有1个研究[10]具有统计学意义，3个研究[7-9]表明三九胃泰对于症状缓解率优于西药，但均无统计学意义。1个研究[9]阐述了三九胃泰对于不同中医证型患者临床疗效比较，其中脾胃湿热证有效率100%（7/7），肝胃不和证有效率83.3%（5/6），脾胃气虚证有效率 80.0%（4/5）。其余证型有效率均为0。

2.3.1.2胃镜检查有效率2个研究[7,11]报告了胃镜检查总体有效率，其异质性较大（P=0.09,I2=64%），结果显示差异无统计学意义 [RR=0.95,95%CI（0.88，1.03）]（P＞0.05）。见图4。

图3　三九胃泰与西药治疗慢性胃炎的临床症状缓解率比较Fig.3　Forest plot of clinical symptom relief rate between Sanjiu Weitai and western medicine in the treatment of chronic gastritis

图4　三九胃泰与西药治疗慢性胃炎的黏膜愈合率（胃镜）比较Fig.4　Forest plot of Mucosal healing rate between Sanjiu Weitai and western medicine in the treatment of chronic gastritis

2.3.1.3Hp转阴率1个研究[11]报告了三九胃泰与得乐冲剂（枸橼酸铋钾颗粒）对于慢性胃炎Hp感染的疗效。结果显示三九胃泰对于Hp感染的疗效不优于得乐冲剂，差异有统计学意义[RR=0.38，95%CI（0.18，0.80）]（P=0.01）。

2.3.1.4肠上皮化生变化1个研究[13]报告了三九胃泰与麦滋林-S颗粒对于胃黏膜肠上皮化生的疗效。结果显示差异无统计学意义[RR=0.74，95%CI（0.47，1.15）]（P＞0.05）。

2.3.1.5胃黏膜异型增生变化1个研究[13]报告了三九胃泰与麦滋林-S颗粒对于胃黏膜异型增生的疗效。结果显示差异无统计学意义[RR=0.71，95%CI（0.43，1.15）]（P＞0.05）。

2.3.2三九胃泰联合西药与西药对比1个研究[10]报告了三九胃泰颗粒、丽珠得乐、阿莫西林、甲硝唑四联疗法与丽珠得乐、阿莫西林、甲硝唑三联疗法对于HP相关性慢性胃炎的疗效对比。临床症状：结果显示差异无统计学意义[RR=1.06，95%CI（0.93，1.21）]（P＞0.05）。Hp清除率：结果显示差异无统计学意义[RR=1.17，95%CI（0.90，1.52）]（P＞0.05）。

2.3.3安全性8个研究中，2个研究[7,14]报告了不良反应。1个研究[7]报告了西药组出现头晕1例，口干1例，食欲减退1例，阿莫西林过敏2例；1个研究[14]报告了西药组出现轻度稀便4例。三九胃泰组未有不良反应报告。

3　讨论

本研究共纳入8篇文献，均存在方法学问题。8个研究之间的异质性较大，故未进行合并分析，而主要进行描述性分析。造成异质性的原因有以下几点：1）研究对象虽均为慢性胃炎患者，但类型不一致，包括慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、Hp相关性胃炎等。2）对照西药不一致，包括质子泵抑制剂、胃黏膜保护药、抗菌素等。3）用药规格及疗程差异较大。4）结局指标不一致，包括临床疗效、溃疡愈合率、Hp清除率、肠上皮化生变化、胃黏膜异型增生变化。

综合分析看，目前临床研究方案的数据存在严重的问题。慢性胃炎治疗方案缺乏规范，存在用药随意的情况。如对Hp合并胃炎，西药应该采用三联或四联疗法，但纳入研究[11]只采用铋剂或中成药；治疗药物与评价结局指标的关联性、特异性及重要性不明确，如利用甘露醇口服液缓解胃炎临床症状；纳入研究无统一诊断标准，如只是简单描述为“经胃镜检查符合慢性胃炎的患者”；结局指标检测和评价标准模糊，如何为临床症状缓解、胃黏膜愈合如何评价、Hp如何评价、肠上皮化生如何评价，胃黏膜异型增生如何评价。

中医证型方面，1个研究[9]进行了中医辨证，显示三九胃泰对于脾胃湿热证、肝胃不和证的疗效较好，而对于脾胃虚寒、胃阴不足等证型无明显疗效。其余研究未进行中医辨证，对中药的研究却忽视了中医最基本的辨证论治思想，其疗效不显著可能与证型不符相关。

综上，三九胃泰与临床常用胃炎西药疗效相当，但纳入研究数目较少，样本量较小，且研究质量低，故研究结果的价值不高，三九胃泰治疗慢性胃炎的优势和特色还需要高质量研究来阐明。控制临床试验中的误差，减少误差对研究结果真实性的干扰是提高证据级别的关键环节。然而，纳入研究对临床研究设计的要素，包括受试对象（P）、干预措施（I）、对照措施（C）、结局指标（O）等方面的方法学研究还比较薄弱。建议今后相关研究首先应进行注册，注重研究方案的顶层设计，在干预措施、疗程、对照方面下功夫，特别是规范结局指标报告，除了有效性指标，安全性指标也应得到更大的重视，以提高研究方案的科学性和实用性，从源头上把控研究质量。其次RCT的报告应严格遵守CONSORT报告规范[15]，把好出口关。第三，在研究过程质量控制方面需要进一步规范，加强偏倚风险因素的控制，从而提高研究证据的级别和临床价值。