8例多发性骨髓瘤致心肌淀粉样变性临床特点分析

邱惠　沈爱东　孙志军　李虹伟

100050 首都医科大学附属北京友谊医院心内科

心肌淀粉样变性因发病率低，起病隐匿，临床表现缺乏特异性，且预后差，给临床早期诊治带来相当大的困难。而作为诊断金标准的心内膜心肌活检，临床操作也存在一定的困难。轻链型淀粉样变性是心肌淀粉样变性最常见的类型，而此类型患者多合并多发性骨髓瘤，临床却往往因血液科医师及心内科医师的忽视而造成诊治延误。因此，如何从临床症状及无创检查中剥茧抽丝，对心肌淀粉样变性做出早期诊断、早期治疗，从而改善预后，显得至关重要。本研究收集了首都医科大学附属北京友谊医院2009—2017年收治的临床诊断多发性骨髓瘤导致心肌淀粉样变性患者8例，总结其临床特点，并报告如下。

1　对象和方法

1.1　研究对象

本研究为回顾性研究。收集2009—2017年首都医科大学附属北京友谊医院收治的多发性骨髓瘤导致心肌淀粉样变性患者8例。根据多发性骨髓瘤2015年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南，冒烟型(无症状)骨髓瘤定义为血清M蛋白水平升高(IgG≥3 g/dl；IgA>1 g/dl)或本周氏蛋白>1 g/24 h和(或)骨髓克隆性浆细胞≥10%，无相关器官或组织受损(无终末器官损害，包括骨受损)或症状。活动性(症状性)多发性骨髓瘤定义为满足以下1项或多项：血钙升高(>11.5 mg/dl)；肾功能不全(肌酐>2 mg/dl)；贫血(血红蛋白<10 g/dl 或低于正常2 g/dl)；骨病(溶骨性病变或骨质疏松)。结合心电图、超声心电图、心脏磁共振成像诊断为心肌淀粉样变性[1]。

1.2　资料收集

收集患者入院时的症状、体征、既往病史(特别是与淀粉样变性相关的疾病，包括血液系统疾病、结缔组织病、自身免疫性疾病、肺结核、艾滋病病毒感染等病史)和家族史。记录常规生化检查、心脏标志物N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、肌钙蛋白I(TnI)、免疫球蛋白电泳、风湿免疫指标等，以及骨髓穿刺结果。常规评估纽约心脏病学会(NYHA) 心功能分级。记录心电图、超声心动图和心脏磁共振成像结果。电话随访，了解患者病情进展及生存时间。

1.3　病理活检

患者均签署知情同意书，病理活检部位包括肠黏膜、骨髓、舌、肾等部位，常规制片，苏木素-伊红(HE)、刚果红染色。淀粉样变性HE染色可见均一粉染无定形物质沉积，刚果红染色可在偏光显微镜下见苹果绿双折光物质。

1.4　数据处理

2　结果

2.1　一般资料

8例多发性骨髓瘤导致心肌淀粉样变性患者中男性5例(62.5%)，女性3例(37.5%)，年龄36～68岁，平均(48±12)岁。患者入院NYHA心功能分级Ⅲ/Ⅳ级，NT-proBNP 2 840～11 463 pg/ml，TnI 0.03～0.14 ng/ml。从发病至确诊时间2个月至1年，见表1。

2.2　临床表现

8例患者入院时均有心功能不全表现，但临床首发症状各异。5例(62.5%)发病时表现为活动后胸闷、喘憋；1例(12.5%)发病时表现为大量蛋白尿、水肿；1例(12.5%)发病时表现为肠梗阻；1例(12.5%)发病时表现为贫血；后均逐渐出现活动耐量下降，轻度活动喘憋，双下肢水肿，4例间断出现夜间不能平卧。其中2例(25.0%)反复出现低血压性晕厥。阵发或持续性心房颤动3例(37.5%)，频发室性期前收缩2例(25.0%)，未发现房室传导阻滞病例。

心血管系统以外的表现也常见，易合并多浆膜腔积液，5例(62.5%)出现胸腔、腹盆腔积液，4例(50.0%)少量心包积液，4例(50.0%)蛋白尿，2例(25.0%)巨舌，2例(25.0%)肠梗阻且分别合并消化道出血及肠穿孔。

2.3　心电图表现

肢体导联低电压7例(87.5%)，胸前导联R波递增不良或假性坏死性Q波6例(75.0%)，ST-T异常3例(37.5%)，见图1。

图1　病例7患者心电图示肢体导联低电压，胸前导联R 波递增不良

表1　8例多发性骨髓瘤导致心肌淀粉样变性患者临床特点

2.4　超声心动图表现

8例患者均有双房增大，不同程度的室间隔或左心室壁增厚，心肌回声增粗、增强，4例(50.0%)合并少量心包积液，6例(75.0%)出现左心室射血分数降低(35%～53%)，所有患者左心室大小正常，见表2。

2.5　心脏磁共振成像表现

其中6例患者行心脏磁共振成像，均有不同程度的钆剂延迟强化，5例延迟强化以左心室壁心内膜下为主，1例延迟增强显示心肌壁内晕状强化(图2)。

图2　病例6患者心脏磁共振成像显示左心室壁心内膜下心肌弥漫异常强化(箭头所示)

表2　8例多发性骨髓瘤导致心肌淀粉样变性患者超声心动图结果

注：LA：左心房；LVEDD：左心室舒张末期内径；LVEF：左心室射血分数；IVS：室间隔厚度；LVPW：左心室舒张末后壁厚度

2.6　病理活组织检查

8例患者均行不同部位的活组织检查，其中8例行骨髓活检，2例舌活检，2例肾脏活检，2例肠黏膜活检，2例患者刚果红染色阴性，其他均为阳性，见图3。

图3　病例6患者骨髓穿刺活检显示砖红色红染均质的淀粉样物质沉积(箭头所示)(刚果红染色，×10)

2.7　治疗及随访

8例患者诊断为多发性骨髓瘤后均进行了化疗，其中病例记载死亡3例，电话随访死亡3例，从诊断至死亡时间2个月至1年，存活2例。

3　讨论

心肌淀粉样变性系淀粉样蛋白沉积在心肌细胞外基质而引起的疾病，淀粉样物质可沉积在心房、心室、心脏瓣膜、心脏传导系统和血管周围，临床表现多样，缺乏特异性。原发性心肌淀粉样变性是一种浆细胞病，浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白轻链或轻链片段以淀粉样纤维素的形式沉积在组织，导致进行性组织器官功能不全。此类型最为常见，而且常常合并多发性骨髓瘤[1]，临床研究显示，超过50%的多发性骨髓瘤患者心脏受累，但多数无明显临床症状。发病年龄通常在50岁以上，没有明显的性别差异，但男性稍多，多器官受损很常见，与本研究结果相似。本文8例患者均经骨髓穿刺活检确诊为多发性骨髓瘤，但均缺乏典型的骨痛及骨质破坏表现，而同时合并贫血、肾功能受损、蛋白尿及多系统损伤常常提示多发性骨髓瘤的可能。此时进一步行免疫鉴定筛查，以及骨髓穿刺和活检是诊断的关键。其他引起心肌淀粉样变性的原因还包括继发性心肌淀粉样变性、老年性心肌淀粉样变性、家族性心肌淀粉样变性和透析相关性心肌淀粉样变性[2]。

心肌淀粉样变性最常见的表现类似于限制型心肌病，以右心功能不全为主，周围水肿突出。本研究中8例患者均有相似表现，双房增大，全心功能不全，但体循环淤血突出，无急性左心衰竭表现。由于在早期阶段，淀粉样蛋白沉积引起轻度的心脏舒张功能不全，随着疾病的进展，心室壁的增厚，心室的舒张功能和顺应性进一步受损，多数病例会出现限制性功能障碍和心房扩大，而由于体循环淤血，左心回流量减少而较少出现急性左心衰竭表现。次常见表现是收缩功能不全引起的充血性心力衰竭，通常是在病程晚期。本研究中6例患者均出现不同程度的心脏收缩功能障碍，伴有NT-proBNP的显著升高，显示对后续治疗反应差，生存期短，最终均死亡。研究资料显示，这是由于随着疾病的进展出现心肌细胞的坏死和间质纤维化的进展，逐渐出现收缩功能受损，往往提示预后不佳[3]。心肌淀粉样变性少见的临床表现是心脏激动形成和传导异常引发的心律失常，本研究中3例表现为阵发或持续性心房颤动，未发现房室传导阻滞病例。少见的表现为直立性低血压，约可见于10%的病例。本研究中2例患者反复出现晕厥、体位性低血压，而且不同部位病理活检提示血管壁淀粉样物质沉积，可能由于外周血管的弥漫浸润，造成血管功能异常引起低血压，亦有学者认为体位性低血压是自主神经受损所致[4]。但研究显示心外膜血管通常不受累及，本研究中3例患者行冠状动脉CT造影检查未发现明确狭窄。

心肌淀粉样变性的无创辅助检查应重点关注心电图、超声心电图及心脏磁共振成像。本研究中所有患者均有双房增大，均有不同程度的室间隔或左心室壁增厚，7例(87.5%)患者同时出现心电图肢体导联低电压和超声心动图示左心室壁增厚。研究显示心肌淀粉样变性心电图最具特征性的表现是电压普遍降低[5]，典型超声心动图表现为在没有高血压的情况下左心室壁增厚，双房扩大，心肌回声增强，特别是颗粒样回声增强，大多数患者均有心室舒张功能障碍。结合心电图和超声心电图的特异性改变，将有助于提高心肌淀粉样变的诊断率，其诊断心肌淀粉样变性的敏感度为63%～80%[6]。心肌淀粉样变性患者心脏磁共振成像呈钆延迟显像，且形式多样，可局限或弥漫，见于心内膜下或跨心肌壁，约2/3心肌淀粉样变性患者可见整体心内膜下钆延迟显像。本研究中仅有6例患者行心脏磁共振成像检查，但均提示钆延迟显像，5 例延迟强化以左心室壁心内膜下为主，提示较典型的心肌淀粉样变，1例延迟增强显示心肌壁内晕状强化，无特异性改变。有研究证实，对于心肌淀粉样变患者的诊断，心脏磁共振成像呈钆延迟显像与心内膜心肌活检具有较好的一致性[7]。

淀粉样变性累及心肌直接影响预后。据统计，临床发生心力衰竭症状时，约25%的心肌已经被淀粉样物质所取代，如果确诊时有明显心力衰竭表现，不经治疗，平均生存期从13个月显著下降至4个月[8]。本研究中8例患者确诊后均行化疗，但死亡患者生存期仅为2个月至1年。针对原发病多发性骨髓瘤，可给予马法兰或硼替佐米及地塞米松化疗，但化疗中可能出现明显的水钠潴留加重心力衰竭[9]，本研究中2例患者即因此中断治疗。对于原发性心肌淀粉样变性，心力衰竭治疗的基石为利尿治疗，本研究中患者应用利尿剂后，可不同程度的缓解心力衰竭症状。文献报道，心脏移植可能延长心肌淀粉样变性患者的生存期，但由于淀粉样变性累计全身多系统，患者往往由于其他系统功能衰竭而导致死亡。

综上所述，心肌淀粉样变性临床表现缺乏特异性，常表现为左心或右心衰竭的症状及特征，而合并心血管系统以外的临床表现，如多浆膜腔积液、肾功能不全、蛋白尿、贫血、肝脏肿大、消化系统症状和舌体肥大，常提示多发性骨髓瘤及淀粉样变性的存在。同时出现心电图肢体导联低电压和超声心动图显示左心室壁增厚是心肌淀粉样变性的特征性改变。心脏磁共振成像呈钆延迟显像，临床高度提示心肌淀粉样变性。病理活组织检查，除心内膜心肌外，可选择腹壁脂肪、齿龈、舌、直肠黏膜、肾脏、肝脏[10]，而且心脏外的病理检查与心肌活检具有良好的相关性，因此心外病理确诊为淀粉样变性后，心电图和超声心动图检查可帮助其临床确诊。但心肌淀粉样变性缺乏有效的治疗手段，最终预后差。

利益冲突：无