体外冲击波在心血管疾病中的治疗进展

崔洁　西雁　钱菊英　葛均波

200032 上海，复旦大学附属中山医院心内科

在冠心病的治疗领域中，难治性心绞痛或称为顽固性心绞痛(refractory angina)一直是治疗的难点之一。根据欧洲心脏病学会的定义，难治性心绞痛是指冠心病患者存在至少3个月以上的慢性心绞痛，尽管已经给予优化药物治疗、再血管化治疗和(或)冠状动脉旁路移植手术，仍不能缓解心绞痛症状，并有心肌缺血证据。这些患者不仅反复发作心绞痛，生活质量差，而且近1/3的患者合并心力衰竭，年死亡率约为3.9%。

体外冲击波也称为体外震波(extracorporeal shockwave)，是一种广为医学界所熟知的物理治疗措施。自体外冲击波应用于医学领域以来，主要应用于治疗泌尿系统结石，以及缺血性股骨头坏死、肌腱炎症、骨折延迟愈合等骨骼、肌肉及软组织疾病。近年研究发现，低能量体外冲击波还可在全身多器官和组织产生促进血管新生、促进组织愈合、调控炎症反应等多重修复作用。因此，在冠心病、缺血性肾病甚至糖尿病下肢溃疡等以缺血为主要矛盾的泛血管疾病治疗领域，体外冲击波治疗的研究逐渐成为热点之一。本文主要就心脏体外冲击波治疗(cardiac shock wave therapy，CSWT)冠心病，以及复旦大学附属中山医院在此领域的一些初步经验做一介绍。

CSWT的原理尚未得到完全阐明。医用冲击波分为聚焦式冲击波和发散式冲击波，应用于心脏的冲击波治疗属于聚焦式冲击波，聚焦范围一般为1 cm2，聚焦于心肌而非冠状动脉血管。体外冲击波在治疗心肌缺血时，使用的能量密度远低于治疗泌尿系统结石或骨骼肌肉系统疾病所使用的能量密度。早期动物实验及临床研究提示，CSWT治疗心肌缺血的主要物理机制是通过空穴效应，使原本溶解在血液中的气体，在冲击波声场的作用下，变成非稳态的微小气泡，并且发生震荡、破溃，在声场聚焦的局部释放能量，促进血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达，并调节局部血管内皮细胞的mRNA表达，诱导并促进治疗区域的血管新生，增加局部的微循环供血，从而达到缓解心绞痛、改善心脏功能的治疗作用。因此，在一些文献中，也将CSWT称为体外冲击波心肌再血管化治疗(extracorporeal shockwave myocardial revascularization，ESMR)。此外，冲击波在组织细胞表面产生的应力以及压电效应，也具有诱导血管新生的作用。在动物实验和临床研究中，大多数研究均发现通过CSWT治疗，可以提高VEGF的表达水平，可以激动冠状动脉内皮细胞VEGF受体，在病理标本上可以观察到血管新生，并在实验中观察到左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)的提升。此外亦有研究发现，CSWT治疗可使外周血循环内皮祖细胞数量增加，白细胞介素8的表达水平也增加，推测CSWT可能通过这些机制促进心肌微循环的改善。近期动物实验显示，CSWT也可以调节NOX-1/NOX-2/氧化蛋白等氧化应激蛋白的表达，干预caspase-3参与的细胞凋亡，以及改善心肌纤维化，降低心室负荷。在病理学上除了治疗区域小血管密度增加以外，也可以观察到心肌纤维化面积减少，以及细胞凋亡减少。提示CSWT可以改善缺血心肌的炎症反应、细胞凋亡和心肌纤维化，以此改善心脏功能和心室重构。

体外冲击波应用于临床，首先是应用于缓解冠心病难治性心绞痛的症状[1]。除了缓解心绞痛症状外，CSWT治疗还可以提高患者的运动耐量和生活质量。绝大多数临床研究提示，CSWT可以改善患者的心绞痛症状和加拿大心血管学会(CCS)心绞痛分级以及生活质量评分。除了改善主观症状外，通过核素心肌显像可以观察到CSWT改善了治疗局部的微循环灌注。此后，在缺血性心肌病心力衰竭的动物模型和临床试验[2]中，也均发现CSWT治疗可以改善缺血性心肌病的心功能，提高LVEF及纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级。因此，CSWT的适应证不仅局限于缓解心绞痛症状，也更广泛地应用于改善患者的心功能。

同时，这些临床研究也均一致观察到CSWT治疗具有良好的安全性。对于高龄、合并心力衰竭、心律失常、肝肾功能不全、出血性疾病等患者，均未发现明显的CSWT相关不良反应。

目前正在进行的一项由欧美多个中心参与的随机三盲、安慰剂对照临床试验(NCT02339454)，旨在评估CSWT对于难治性心绞痛的症状及影像学的心肌供血情况的改善作用，期待这项研究能为CSWT治疗提供更高质量的临床数据。

复旦大学附属中山医院自2007年开展CSWT临床研究，目前CSWT已经正式成为临床常规开展的冠心病综合治疗措施之一。CSWT主要适应证包括：根据病史，结合核素心肌显像提示存在心肌缺血的冠心病难治性心绞痛或缺血性心肌病心力衰竭患者，不适宜或不愿行经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植术，经正规药物治疗后仍有心绞痛(CCS Ⅲ～Ⅳ级)，或缺血性心肌病仍有心力衰竭症状(NYHA Ⅲ～Ⅳ级)[4-5]。

目前我院使用的CSWT治疗方案为国际上大多数临床中心所采用的9周方案。体外冲击波治疗每个治疗靶点200 击，能量为 0.09 mJ/mm2，通常在一个心肌节段需要2～3个聚焦点的冲击波治疗，每次根据缺血范围治疗6～12 点，3次/周，3次治疗为1组，间隔3周进行1组治疗，9周内共治疗9次。治疗前后分别评估患者的心绞痛症状及心功能、用药情况、核素99mTc-MIBI心肌血流灌注情况及LVEF变化，PET心肌代谢改变情况，并在震波治疗过程中全程心电监护观察有无心律失常发生或血压变化，以及随访心电图和心肌损伤标志物等指标评估治疗安全性。

CSWT治疗最常使用的聚焦定位设备为超声波定位系统，相当于将一个超声心动图的探头和CSWT的冲击波发射装置绑定，利用超声波定位治疗的心肌部位和深度，从而达到对缺血部位的精确定位治疗。而缺血治疗部位的确定，主要是提高核素心肌显像99mTc-MIBI静息/PET心肌代谢显像所显示的缺血但存活的心肌节段位置，应用超声心动图定位于SPECT所示可逆性缺血的节段心肌，其中核素及超声的心肌分段法均采用美国超声心动图学会的17节段分段法，其定位方法一致，并由超声进行震波治疗定位并在治疗期间全程实时超声监测治疗靶点，以保证治疗节段确切且无移位。

在近期治疗并完成随访的一项研究中共计69例次完成治疗及治疗后6个月复查，随访时间6～41个月，平均16.2个月。治疗后6个月，患者心绞痛症状较治疗前明显改善(CCS分级：2.2±0.3 比 2.9±0.4，P<0.01)，心功能明显改善(NYHA分级：2.3±0.7 比 2.7±0.9，P<0.05)。99mTc-MIBI显示治疗后左心室容积较治疗前有缩小趋势，但未显示统计学差异：LVEDV：(164.5±87.6)ml 比(176.3±94.8)ml；LVESV：(87.5±64.7)ml 比(94.0±78.7)ml，均为P>0.05；LVEF也有升高趋势(48.7%±20.5% 比 47.4%±18.3%，P>0.05)，但也未显示统计学差异。但其中12例LVEF<30%的缺血性心肌病心力衰竭患者，治疗后心力衰竭得到明显缓解：NYHA分级：2.4±0.3 比 2.7±0.5，P<0.05；LVEF：28.5%±4.6%比23.8%±5.4%，P<0.05。患者在治疗中及治疗后均无心律失常、心绞痛发作等不适症状，也无心肌损伤标志物升高。

CSWT治疗属于无创治疗，具有良好的安全性。目前除了严重肺部疾病影响超声定位、心内血栓或心脏肿瘤、心原性休克等血流动力学不稳定状态以外，CSWT治疗没有其他绝对禁忌证。因此对于高龄难以耐受冠状动脉介入或旁路移植手术，或因合并出血性疾病、肾功能不全等情况，不适合冠状动脉介入或旁路移植治疗的冠心病患者，CSWT可以作为药物治疗的有力补充。

例如，在临床上常见冠心病患者因合并血液系统疾病或其他出血高危因素，无法耐受双联抗血小板药物治疗，因此未能接受冠状动脉介入或旁路移植治疗。而CSWT治疗的低能量冲击波，在国内外研究和临床应用中，均未发现在包括合并血液系统疾病或其他出血高危因素的冠心病患者的治疗及随访过程中，发生与CSWT治疗相关的出血情况。在我院的CSWT治疗患者中，也有因再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征等合并疾病，不能耐受双联抗血小板治疗的患者，在这些患者接受CSWT治疗期间，均未发生出血事件，并且随访血常规、出凝血功能也无恶化表现。在其后最长反复CSWT治疗3个疗程、随访2年的过程中，患者均未出现出血事件。

在冠心病患者中，有一部分患者因为存在肾功能衰竭，无法耐受冠状动脉介入或旁路移植治疗，而合并慢性肾功能不全的冠心病患者往往存在弥漫而严重的冠状动脉狭窄，单纯药物治疗效果差。CSWT治疗不受肾功能不全的影响，可以改善这些患者的缺血症状和心脏功能。我院的CSWT治疗患者中亦有合并慢性肾功能不全的患者，在治疗及随访中均未发现CSWT相关的肾功能损害加重。并且，在近期的动物实验中还发现，低能量体外冲击波治疗也可以通过促进VEGF的表达，增加局部毛细血管新生，改善慢性缺血性肾病的肾脏微循环和肾功能。因此展望未来，CSWT可能会成为冠心病合并缺血性肾病肾功能不全患者的一种新兴的治疗方式，既改善患者的心绞痛症状和心脏功能，也改善患者的肾功能。

此外，最近研究将CSWT治疗的适应证拓展至急性冠状动脉综合征的治疗领域。通常认为，体外冲击波治疗改善心肌缺血，需要较长时间的反复治疗才能改善患者的微循环供血，因此不适合应用于急性冠状动脉综合征的治疗。但动物实验显示，CSWT可以改善急性心肌梗死模型的左心室重构。2017年，日本学者Kagaya等[6]首次在临床研究中观察到，17例急性心肌梗死患者在急诊经皮冠状动脉介入治疗后进行1周的短期CSWT治疗，有助于进一步提高患者的LVEF。这项研究也进一步提示，CSWT治疗可以在急性心肌梗死后更早期进行，有助于改善急性心肌梗死患者的预后。

总之，CSWT技术作为一项新兴的非药物治疗方法，在冠心病治疗的临床研究中初见疗效，并具有良好的安全性，可以作为药物治疗、介入治疗及冠状动脉旁路移植治疗的良好补充。但由于CSWT在治疗冠心病领域尚属较新方法，对于患者的长期疗效如症状缓解、心功能变化以及死亡率的影响，还缺乏相应数据，值得进一步开展研究。

利益冲突：无