不同方法动脉内灌注维拉帕米治疗脑血管痉挛的对比研究

周新民 蒋剑锋 叶富华 徐裕

脑血管痉挛是动脉瘤性蛛网膜下腔出血后常见的临床并发症，根据临床症状又分为无症状型脑血管痉挛和症状型脑血管痉挛，其中症状型脑血管痉挛可达30%左右，部分患者可造成永久的神经功能障碍。“3H”治疗是较经典的抗脑血管痉挛治疗措施，但此法缺乏高级别临床循证医学证据加之肺水肿等并发症，现指南已不推荐。然而随着介入技术的发展，血管内介入治疗是一种重要的可选择的治疗方案，我科于2011年1月～2016年10月使用选择性和超选择性动脉内灌注维拉帕米共治疗脑血管痉挛51例并进行临床观察，对两种方法效果进行对照分析，以选择更佳的灌注治疗方法。

1　材料与方法

1.1一般资料 选择2011年1月～2016年10月我科经动脉内灌注维拉帕米治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛患者共51例。男22例，女29例，年龄37～67岁，平均（50.49±6.46）岁。Hunt-Hess 分级I级6例，Ⅱ级17例，Ⅲ级21例，Ⅳ级7例。CT的Fisher分级：Ⅱ级11例，Ⅲ级27例，Ⅳ级13例。动脉瘤位置：颈内动脉瘤（含后交通、床突段、颈动脉分叉部）19例，前交通动脉瘤14例，大脑中动脉瘤13例，基底动脉瘤2例，椎动脉小脑后小动脉瘤2例，胼周动脉瘤1例。见表1。

纳入标准：①动脉术后患者，包括开颅夹闭和介入手术；②有临床症状，符合脑血管痉挛表现，并排除继发性脑积水及迟发性颅内出血、颅内感染、水电解质紊乱等恶化因素；③经颅多普勒超声（TCD）检测，颅底主要分支血流速度增快，平均流速＞120cm/s，或者大脑中动脉血流流速峰值＞200cm/s；④数字减影血管造影（DSA）证实患者存在明显的脑血管痉挛，大动脉管径缩小超过25%以上。排除标准：①伴有维拉帕米使用禁忌证者；②合并重要脏器衰竭等生理状况差，无法耐受者；③告知家属利弊，患者和/或家属拒绝超选择灌注治疗者；④难以随访者。

表1　两组患者一般资料比较（例）

1.2治疗方法 两组均首先进行全脑血管造影，明确脑血管痉挛的部位和程度，尤其是与其症状相关的血管优先进行处理。选择性灌注组使用5F造影管置于痉挛血管相应的颈内动脉或椎动脉内，颈内动脉达颈总动脉分叉部以上2cm，椎动脉内近段，将每5mg维拉帕米稀释至10ml生理盐水内作为一个灌注剂量，于1min内通过导管于相应动脉内注射完毕，然后复查造影并比较痉挛血管是否改善，如果痉挛仍然严重可以重复注射，每根血管内重复注射不超过3次。超选择性灌注组使用5F或6F导引导管置于痉挛血管相应的颈内动脉或椎动脉内，通过导引导管，在微导丝导引下将1.7～2.6F微导管送入痉挛血管近端M1或A1段以及基底动脉内，将每5mg维拉帕米稀释至10ml生理盐水内作为一个灌注剂量，于5min内通过微导管于相应动脉内注射完毕，每根血管内重复注射不超过3次。在使用微导管和普通造影管灌注维拉帕米时，根据术中情况，可选择每次5mg阶梯灌注，正常压力手推注射即可，单个患者剂量一般不超过20mg。术中监测心电和血压，在灌注治疗中需注意操作时动作轻柔，导引导管到达颈内动脉岩段即可，不要过多刺激血管，避免加重血管痉挛。

1.3观察指标 灌注完成后观察影像学改善情况，造影结果由两名以上高年资医师读片，血管痉挛程度评判参考Schneck[1]和Otawara[2]标准分为3级：无痉挛、轻中度痉挛（直径减少60%以内）、严重痉挛（直径减少60%以上）。灌注治疗过程中监测患者血压、心率。灌注前后进行TCD检查，记录痉挛严重侧大脑中动脉（MCA）和大脑前动脉（ACA）的平均血流速度（mBFV）。观察和记录灌注后患者症状改善情况。随访半年以上，观察患者预后情况，记录GOS评分。

1.4统计学分析 采用SPSS 19.0软件，定量资料两组比较采用t检验，定性资料两组比较采用卡方检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1两组疗效比较 两组均无死亡和植物生存情况。选择性组影像学改善率为87.5%（21/24），超选择性组为92.6%（25/27），超选择性组可提高患者的影像学改善率，但两组间差异无统计学意义（P=0.096）。选择性组症状改善率为70.8%（17/24），超选择性组为88.9%（24/27），两组间差异有统计学意义（P=0.035）。预后良好者选择性组20例（83.3%），超选择性组25例（92.6%）；中度病残选择性组3例，超选择性组1例；重度病残选择性组1例，超选择性组1例，两组间预后良好者比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2两组血流动力学及TCD监测结果比较 两组对血流动力学（心率和血压）的影响均不明显且差异无统计学意义（P＞0.05），而对脑血流改善差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

表2　两组灌注方法血流动力学指标（血压、心率）及TCD监测结果比较

3　讨论

脑血管痉挛是动脉瘤性蛛网膜下腔出血后的常见并发症，发生率高达70%左右，其中17%～40%可并发神经功能障碍，是动脉瘤术后患者病情恶化致死致残的重要因素。防治脑血管痉挛的方法主要有药物治疗、血液动力学方面治疗、局部血块清除、血管内治疗及综合治疗[3]。近年来随着介入技术的发展，血管内介入治疗脑血管痉挛逐渐成为可选的治疗方案之一。

在动脉瘤术后进行扩容等一系列基本治疗后，如果患者出现血管痉挛相关的神经功能恶化，特别是术后3～5d出现的神经功能恶化要高度怀疑脑血管痉挛的发生，有时也称延迟性缺血性神经功能障碍（DIND）或延迟性脑缺血（DCI）。血管内介入治疗脑血管痉挛是一般治疗后一种重要补充和选择，已经成为处理术后棘手的脑血管痉挛不可或缺的手段[4]。血管内治疗的方法主要有经皮血管内成形术（PTA）以及通过导管在动脉血管内局部灌注药物扩张痉挛血管的方法达到治疗的目的，后者又称为化学血管成形术[3]。

动脉内灌注的药物主要为动脉血管扩张药或钙离子拮抗剂，如罂粟碱、尼莫地平、米利酮、尼卡地平、维拉帕米、法舒地尔等[5，6]。各种药物各具优缺点，尼卡地平属于二氢吡啶钙通道阻滞剂，是临床常用的动脉瘤蛛网膜下腔出血抗脑血管痉挛药物，在动脉内灌注治疗脑血管痉挛时有一定效果[7]，Shah等[8]联合使用尼卡地平和硫酸镁超选择性灌注显示患者有良好的耐受性。但抗脑血管痉挛的同时尼卡地平也有降血压作用，若扩血管的同时，造成明显的血压下降，导致脑血流量减少，脑灌注不足，进而导致脑缺血，不仅达不到治疗效果反而会加重患者病情。近年来维拉帕米开始广泛应用于脑血管痉挛，在美国维拉帕米已经成为最常使用的治疗脑血管痉挛的灌注药物[9]。维拉帕米是一种非二氢吡啶钙通道阻滞剂，它能够抑制动脉血管平滑肌细胞的电压门钙通道，减少平滑肌细胞L-型钙通道内钙的流入，从而扩张血管。有报道表明，维拉帕米可以扩张不同类型的动脉血管，最显著作用于前毛细血管[10]。一项动物试验显示，动脉内灌注维拉帕米对脑卒中脑缺血的脑组织有较好的保护作用，甚至观察到脑梗死体积减小[11]。研究也表明动脉内灌注维拉帕米治疗不会增加颅内压，因此维拉帕米比其他血管扩张药更具可靠性和安全性[12，13]。Keuskamp等[14]使用大剂量维拉帕米于动脉瘤灌注治疗10例动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛患者，并评价对心率、血压及颅内压的影响，结果12次治疗中有8次神经功能改善，同时患者的血流动力学状态、颅内压及脑灌注压无明显变化。我们曾做过动脉内灌注维拉帕米治疗脑血管痉挛的剂量和安全性方面的研究表明[15]，通过普通造影管选择性动脉血管内灌注维拉帕米安全有效，尤其在血流动力学方面优势明显，血压和心率无明显变化，中等剂量的阶梯式灌注可使多数患者获益。

本研究结果表明，灌注治疗后较灌注治疗前患者影像学均发生明显改善，且超选择性组较选择性组患者影像学改善率高，但差异并无统计学意义。两种方法均能改善患者症状，说明灌注治疗的有效性，进一步分析显示，超选择性组与选择性组在改善患者症状方面有统计学差异，可见某些患者灌注后影像学并未发生明显变化，但症状较前好转，提示灌注治疗动脉瘤蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛效果明确，且超选择性灌注治疗较选择性治疗对改善患者症状更有效。同时检测灌注治疗前后患者痉挛严重侧MCA、 ACA的mBFV，结果与DSA影像学相符，灌注后患者脑血管痉挛情况得到改善。然而某些患者灌注后影像学并未发生明显变化，但术后症状改善，可能与个体对药物的敏感性不同及脑血管自身的顺应性相关，其具体机制有待进一步研究。

术后对患者进行6个月随访，结果显示两组预后差异并无统计学意义，说明仅使用造影管的选择性动脉内灌注已经可以充分发挥其改善脑血管痉挛的作用，局部超选择性灌注可能对局部血管的即时扩张效果更明显些。灌注治疗期间两组均显示有效且无明显的并发症或副作用，对血压、心率影响不明显。

综上所述，动脉血管内选择性灌注和超选择性灌注维拉帕米治疗脑血管痉挛均有一定的疗效，无明显灌注相关并发症，同时对全身血流动力学无显著影响，是血管内介入治疗脑血管痉挛安全、可靠、有效的方法。但超选择性灌注是否优于选择性灌注还需要更多的样本证实和更深入的研究。