老年早期非小细胞肺癌立体定向*放射治疗的疗效及生活质量观察

孟玲玲　邸玉鹏　杜乐辉　蔡博宁　刘晓亮　王金媛　解传滨　马 林　冯林春　李 玉　曲宝林*

随着影像诊断技术的进步及人们健康意识的提高，早期肺癌的检出率逐年升高，早期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占所有NSCLC的30%左右，手术仍然是标准治疗手段，局控率可达90%，5年总生存率(overall survival，OS)可达50%～70%[1-2]。但对于不接受手术治疗或因医学原因不能耐受手术治疗的患者，立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)则显示出良好的治疗效果，完全缓解率可达33%～61%，局部控制率可达85%～98%，3年OS可达48%～65%[3-5]。对于常常合并多种基础内科疾病的老年人，放射治疗则发挥着更为重要的作用。

既往有关早期NSCLC的SBRT研究纳入人群并无界定年龄，鲜有分析患者治疗前后生活质量(quality of life，QOL)的变化，相关文献亦少提及。老年人常伴有多种基础内科疾病，而老年肺癌患者的治疗效果与治疗后生活质量同样重要[6-7]。本研究回顾性分析接受SBRT的老年早期周围型NSCLC患者的临床资料，将疗效和生活质量加以分析，为老年早期肺癌患者的治疗提供临床依据。

1　资料与方法

1.1　一般资料

回顾性分析2011年10月至2015年6月在解放军总医院接受SBRT的43例70岁以上老年早期周围型NSCLC患者，其中男性34例，女性9例；年龄70～90岁，平均年龄(79±8)岁；按照肿瘤、淋巴结及远处转移(tumor node metastasis，TNM)分期标准为I期31例，Ⅱ期12例。

1.2　纳入与排除标准

(1)纳入标准：①原发性肺部肿瘤≤7 cm；②经外科会诊无手术适应症或拒绝手术的患者；③常规行全身检查以除外区域淋巴结和远处转移；④体力卡氏评分(Karnofsky performance status，KPS)≥50分；⑤预期生存期＞3个月；⑥愿意接受问卷调查。

(2)排除标准：①严重心肺疾病不能耐受放射治疗患者；②既往精神病史患者；③既往接受抗焦虑或抑郁治疗患者；④不愿意接受问卷调查或不能理解问卷条目内容患者。

1.3　治疗方法

所有患者均接受射波刀治疗，在治疗时采用金标加呼吸同步追踪技术(Xsight-Fiducial+Synchrony)、椎体追踪技术(Xsight-Spine)或肺追踪技术(Xsight-Lung)，其中Synchrony需要在定位前1周在CT引导下将1～2枚金标植入肿瘤内或周边：肿瘤＜2 cm时金标植在肿瘤旁＜2 cm范围内；肿瘤≥2 cm时金标植入肿瘤内或肿瘤旁＜2 cm范围内。采用Synchrony追踪的患者，计划靶区(planning target volume，PTV)为大体肿瘤体积(gross tumor volume，GTV)在X轴、Y轴及Z轴方向各外扩5 mm；采用Xsight-Spine或Xsight-lung追踪的患者，若肿瘤位于上肺或中肺，PTV为GTV在Y轴外扩6 mm，若肿瘤位于下肺，PTV为GTV在Y轴外扩8～10 mm，在X轴及Z轴方向均各外扩5 mm。同时勾画出双肺、气管、脊髓及食管等邻近危及器官(organs at risk，OAR)，肿瘤邻近胸壁者勾画相邻胸壁范围，OAR剂量限制参照美国肿瘤放射治疗协助组织(Radiation Therapy Oncoclogy Group，RTOG)0236标准[8]。处方剂量为54～64 Gy，分为3～7次给予，1次/d，5次/周。生物等效剂量(biologically effective dose，BED)均＞100 cGy。

1.4　问卷调查

应用欧洲癌症研究与治疗组织(European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC)开发的QLQ-LC13量表对患者进行问卷调查，包括生活质量核心量表EORTC QLQ-C30和肿瘤特异模块量表EORTC QLQ-LC13[9]。其中，EORTC QLQ-C30量表共30个条目，包括1个整体生存质量领域，5个功能领域(生理功能、角色功能、情绪功能、认知功能和社会功能)，3个症状领域(疲乏感、恶心呕吐和疼痛)，6个单一症状条目(气促、睡眠困难、食欲下降、便秘、腹泻和经济困难)。功能领域和总体健康状况得分(标化分)越高表明功能状况和生存质量越好，症状领域得分越高表明症状或问题越多。EORTC QLQ-LC13包括13个单一症状条目(咳嗽、咳血、休息时气短、散步时气短、爬楼时气短、口腔溃疡、吞咽困难、周围神经炎、脱发、胸痛、手臂或肩膀疼、其他部位疼以及服用止痛药)。问卷调查采取自填方式或问答方式，分别于放射治疗前和放射治疗后1个月进行。

1.5　评价指标

放射治疗结束后1个月进行第1次复查随访，第1年每3个月复查一次，以后每半年复查一次。早期和晚期损伤参照RTOG分级标准。肿瘤评价按照RECIST(1.1版)标准：完全缓解(complete response，CR)指所有目标病灶均消失，至少维持4周；部分缓解(partial response，PR)指目标病灶的直径总和缩小≥30%，至少维持4周；疾病稳定(stable disease，SD)指目标病灶的直径总和缩小未达PR或增加未到PD；疾病进展(progressive disease，PD)指目标病灶的直径总和增加≥20%或出现新病灶[10]。放射治疗不良反应评价参考RTOG和(或)EORTC标准。

观察指标包括OS和无进展生存率(progressfree survival，PFS)；次要观察指标包括客观缓解率(objective response rate，ORR)，疾病控制率(disease control rate，DCR)，无局部失败生存率(local failure-free survival，LFFS)，无区域失败生存率(regional failure-free survival，RFFS)，无远处转移生存率(distant metastasis-free survival，DMFS)，安全性和不良反应。

1.6　统计学方法

应用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，生存分析采用Kaplan-Meier法计算，运用Log-rank检测统计学意义；生活质量量表得分如符合正态分布，用均值±标准差表示，方差分析和SNK两两比较采用t检验；如不符合正态分布，用中位数表示，采用Kruskal-Wallis秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　患者资料及剂量学调查结果

此次调查发出43份调查问卷，收回43份问卷，其中3份问卷内容经电话回访补充完善，收回比例100%(43/43)。纳入研究的43例患者中KPS评分为50～90分，中位评分70分。按照第八版国际抗癌联盟(International Union Against Cancer，UICC)标准进行分期，其中分期T1 N0 M0为31例，T2 N0 M0为12例。有病理学诊断结果的为31例，其中鳞癌17例，腺癌12例，腺鳞癌1例，细支气管肺泡癌1例。其余12例因无法穿刺或拒绝行穿刺活检取病理，以正电子发射计算机断层显像-CT(positronemission tomography-CT，PET-CT)作为诊断依据，其中既往患有膀胱癌和食管癌1例，既往对侧肺鳞癌术后1例，既往膀胱癌1例，有3例均经胸外科、放射科、肿瘤科及放疗科联合会诊诊断为原发肺肿瘤，排除转移。43患者均接受了射波刀技术立体定向放射治疗，并完成问卷调查，患者资料及剂量学相关参数见表1。

2.2　生存分析

患者1年、2年和3年OS分别为97.6%、86.4%和86.4%(如图1A所示)。1年、2年和3年PFS分别为88.4%、77.7%和77.7%(如图1B所示)。有5例(占11.6%)局部未控；1年、2年和3年LFFS分别为92.3%、84.6%和84.6%(如图1C所示)。有1例区域未控(占2.3%)；1年、2年和3年RFFS分别为97.6%、97.6%和97.6%(如图1D所示)。有3例患者发生远处转移(占7.0%)；1年、2年和3年DMFS分别为92.9%、92.9%和92.9%(如图1E所示)。

2.3　治疗效果

截至到2016年6月30日，随访时间为12～56个月，中位随访时间为35个月。43例患者中CR为24例(占55.8%)，PR为11例(占25.6%)，SD为4例(占9.3%)，PD为4例(占9.3%)。肿瘤ORR为81.4%(35/43)，DCR为90.7%(39/43)。患者中位失败时间为10个月，常见失败原因是原位复发和远处转移。7例患者治疗失败，中位失败时间为10个月(4～16个月)，常见失败原因是原位复发和远处转移，其中3例为原位复发，2例为远处转移，1例原位复发+远处转移，1例为原位复发+区域转移。

表1　43例老年早期NSCLC患者临床资料及相关参数

图1　43例NSCLC患者射波刀治疗后生存曲线图

2.4　生活质量

患者的EORTC QLQ-LC43量表各领域标准化评分在治疗前后相比，差异无统计学意义，提示患者的生活质量和肿瘤特异症状在治疗前后变化不大，见表2。

2.5　不良反应

所有患者均顺利完成射波刀立体定向放射治疗，主要不良反应表现为乏力、咳嗽及咳痰，其中10例(占23.3%)发生I级放射性肺损伤，2例(占4.7%)发生Ⅱ级放射性肺损伤，14例(占32.6%)发生I级疲乏，1例(占2.9%)出现Ⅱ级血红蛋白下降，1例(占2.9%)出现I级胸壁损伤，无Ⅲ级及以上的不良反应。1例(占2.9%)金标植入患者发生轻微血气胸，经对症处理后好转。所有患者无骨髓抑制、胸壁疼痛或肋骨骨折及放射性皮炎发生。

3　讨论

SBRT作为不能手术的早期NSCLC的标准疗法已经被多项研究所证实，与常规放射治疗相比，其单次剂量高、治疗次数少的分割特点，提高了患者治疗获益且不良反应可耐受。越来越多的证据提示，SBRT在部分可手术的患者中能够取得不逊于根治性手术的效果。Change等[11]汇总分析了两项可手术的I期NSCLC患者SBRT和手术疗效对比的Ⅲ期随机对照研究结果，27例患者采用肺叶切除+纵隔淋巴结清扫，31例患者采用SBRT[周围型18 Gy×3(次)，中央型12.5 Gy×4或5(次)]，结果3年PFS两组相似(80%与86%，P=0.5379)，但SBRT组3年OS明显占优势(79%与95%，P=0.037)，且治疗相关损伤明显少于手术组。但此研究样本量少、随访时间较短，SBRT治疗早期NSCLC疗效与手术相似的结论仍需要大样本的随机研究结果来验证。

表2　EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-LC13量表各领域治疗前后得分比较

表2　EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-LC13量表各领域治疗前后得分比较

注：因QLQ-LC13条目中“咳血”、“口腔溃疡”、“吞咽困难”、“周围神经炎”、“脱发”、“臂膀疼痛”等量表积分在治疗前后均为“0”，故表内略。

领域　治疗前　治疗后　t值　P值躯体功能　70.42±11.11　69.65±9.35　1.507　0.139角色功能　66.78±13.28　65.62±13.49　1.354　0.183情绪功能　73.06±10.58　73.06±10.58　0　1.000认知功能　64.73±13.22　63.57±13.24　1.355　0.183社会功能　66.28±11.78　66.28±11.78　0　1.000总健康状况　85.46±10.67　68.80±8.55　1.024　0.312疲倦　15.50±21.29　17.31±21.73　-1.557　0.127恶心呕吐　4.65±17.19　9.30±23.37　-1.775　0.083疼痛　10.85±24.90　13.95±27.44　-1.431　0.160气促　12.19±16.25　14.63±16.75　-1.777　0.083失眠　10.85±15.80　10.85±15.80　0　1.000食欲下降　12.40±19.28　15.50±21.01　-1.666　0.103便秘　4.65±11.69　6.98±13.72　-1.138　0.262腹泻　3.10±9.80　4.65±11.69　-0.813　0.421经济困难　8.52±14.71　10.07±15.49　-1.431　0.160咳嗽　11.90±16.16　14.28±16.69　-2.354　0.183胸痛　2.33±8.59　1.55±7.10　1.000　0.323气短　12.19±16.25　14.63±16.75　-2.357　0.183其他部位痛　2.33±8.59　1.55±7.10　1.000　0.323止痛药　1.55±7.10　1.55±7.10　0　1.000

本研究是分析老年早期NSCLC患者SBRT的疗效，3年OS和PFS分别为86.4%和77.7%，虽均稍低于文献报道，但疗效足以满足临床需要。早期NSCLC患者SBRT的分割方式有多种，普遍认为生物等效剂量(biological effective dose，BED)达到100 Gy治疗效果较好。Davis等[10]分析了723例早期NSCLC患者SBRT疗效，中位随访12个月，处方剂量为10～80 Gy/1～5次，T2组的局控率(local control rate，LC)与BED剂量成正相关，17个月的LC在BED＜105 Gy、105～149 Gy和≥150 Gy的3个亚组分别为43%、74%和95%。本研究中位BED为100.0 Gy，1年和3年LC分别为92.3%和84.6%，与文献报道相似。

射波刀立体定向放射治疗设备带有同步呼吸追踪定位系统，定位更加精确，且治疗时间短，副作用小，患者耐受性好，明显提高了早期NSCLC的控制率[12-14]。Shen等[15]报道了50例I期NSCLC患者射波刀治疗的疗效，中位处方剂量为57 Gy，2年LC和OS分别为96%和74%。对于老年早期NSCLC患者而言，因心肺功能差或合并多种基础疾病导致常常无法接受有创或周期过长的治疗手段；Palma[16]等分析了176例合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的早期肺癌患者SBRT的资料，3年LC和OS分别为89%和47%，COPD分级是OS的独立预后因素；宋勇春[17]等回顾性分析了34例不能手术的老年早期NSCLC患者射波刀治疗的资料，中位随访29个月，LC为97.1%，3年PFS和OS分别为70.0%和80.0%，主要治疗相关反应为轻度疲乏(91.1%)，I～Ⅱ级放射性肺损伤发生率为44.1%，无Ⅲ级及以上的不良反应。本项研究3年OS、PFS和DMFS分别为86.4%、77.7%和92.9%，14例(占32.6%)发生I级疲乏，12例(占28.0%)发生I～Ⅱ级放射性肺损伤，与既往文献一致，进一步表明SBRT治疗老年早期NSCLC安全有效。

随着现代医学的发展，越来越多的患者在注重肿瘤治疗疗效的同时，越发重视自身生活质量的改善。目前国内外最常用于评估肺癌患者生存质量的量表为EORTC QLQ-LC13量表[18-19]。本研究显示，应用EORTC QLQ-LC13量表能较为客观的对患者放射治疗前后的生活状态进行评估，将症状的区别进行数据化及可视化。在5个功能领域的评分中可见放射治疗后患者评分均较放射治疗前轻度降低，提示放射治疗期间患者的躯体功能、角色功能及情绪、认知以及社会功能有所恶化，符合临床实践，但无统计学差异，表明其功能领域评分的下降不足以累计导致生活质量的下降。同样的推理也展现在肿瘤特异症状评分上，除胸痛及其他部位疼痛外，其余10个单一症状条目评分均较放射治疗前轻度升高，提示放射治疗期间患者的咳嗽、气短等不适症状的发生率有所提高，但并无统计学差异，即放射治疗前后的生活质量无明显差异，大部分老年患者可耐受放射治疗。值得注意的是，放射治疗在缓解胸痛及其他部位疼痛方面效果显著，与既往文献报道一致，而本研究评分结果更加直观。患者总健康状况评分在治疗前后虽有下降趋势，但统计学方面无显著差异，表明虽然采用了高剂量的分割放射治疗，但患者的生活质量并未受到显著影响。SBRT的治疗安全性再次得到肯定，与既往文献一致[15-16]。

本研究有7例患者出现治疗失败，失败原因主要为原位复发和远处转移，中位失败时间为10个月。其中1例患者近期疗效为CR，其余为SD或PR，4例治疗时为同步呼吸追踪，3例为肺追踪。4例同步呼吸追踪患者中，1例T1患者2枚金标植入肿瘤旁，余3例T2患者均为肿瘤内和肿瘤旁各植入1枚金标。金标位置在治疗过程中至关重要，植入肿瘤内可提高治疗中肿瘤追踪的准确性，但增加了种植转移的概率，植入肿瘤旁可避免种植转移的问题，但若距离肿瘤间距过大，则会造成治疗中追踪不准，故本研究中对于≥2 cm肿瘤采用肿瘤内及肿瘤外(距离肿瘤＜2 cm)各植一枚金标的方法可有效解决种植转移及追踪不准的问题，且金标法植入相对安全，仅在1例合并严重慢性阻塞性肺疾病患者中出现轻微血气胸现象，经对症治疗后好转。7例失败患者中，肿瘤在近期均未达到CR，且4例为T2，3例为T1，考虑肿瘤大小及近期疗效可能是局部失败的主要原因。故建议：①治疗前尽量金标植入，采用同步呼吸追踪；②靶区外扩范围一定要够，避免出现“脱靶”现象；③治疗失败可能与近期疗效欠佳有关，治疗后未达CR患者要加强随访观察，尤其在治疗后第1年。

本研究的主要不良反应集中表现在乏力及咳嗽咳痰两方面，表明放射治疗作为一种肿瘤局部治疗手段，其不良反应不仅表现在肿瘤局部，也在全身状态上有所体现，同时也对应了EORTC QLQ-LC13生活质量评分，与之相一致。本研究43例患者中，无Ⅲ级及以上的不良反应，仅2例(占4.7%)发生Ⅱ级放射性肺损伤，1例患者88岁，分期为T2b，肿瘤位于右肺下叶后基底段，在射治疗后6个月出现射野区网格状炎性改变，伴有咳嗽、发热；1例患者85岁，分期为T2a，肿瘤位于左肺下叶外基底段，在放射治疗后4个月出现射野区斑片状炎性改变，伴有咳嗽、发热，2例患者均经抗炎、激素等对症治疗后症状好转。2例发生Ⅱ级放射性肺损伤的患者考虑与患者高龄、有长期吸烟史及伴有多年慢性阻塞性肺疾病有关。仅10例(占23.3%)发生I级放射性肺损伤，1例(占2.9%)出现I级胸壁损伤，再次提示了SBRT作为不能手术的早期NSCLC治疗手段的安全性。采用射波刀对老年患者进行治疗较常规放射治疗缩短了治疗时间，提高了生活质量。高剂量短疗程的分割方式导致肺的晚期损伤发生概率升高，在本研究中放射性肺炎及肺纤维化的发生率并未明显升高，大部分老年患者可以耐受治疗，但是仍需长期随访或大样本量来进一步证实。本研究的不足之处为单中心研究，且样本量小，研究结果具有一定局限性，尚需要长期的随访、大规模临床病例及多中心研究进一步证实。

采用射波刀对老年早期NSCLC患者进行立体定向放射治疗，局控率高，不良反应可耐受，治疗前后患者生活质量无明显变化，可作为老年早期NSCLC首选的根治性治疗手段。