螺旋断层和旋转调强技术在小细胞肺癌*脑预防放射治疗海马保护的剂量学研究

黄 祥　徐 伟　陈高翔　曲宝林*　杜乐辉　马 娜

小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是常见的肺癌类型，初治患者脑转移发生率为15%～20%，存活2年以上患者脑转移发生率＞80%[1]。脑预防放射治疗(prophylactic cranial irradiation，PCI)可以推迟脑转移时间，提高总生存率(overall survival，OS)，尤其是对于放化疗后达完全缓解(complete remission，CR)患者[2-3]。然而，PCI后多数患者会出现不同程度的记忆力和认知功能损害[4]。

目前，越来越多的研究表明，海马区损伤是全脑放射治疗(whole brain radiotherapy，WBRT)后神经认知功能障碍的主要原因[5-6]。随着放射治疗技术的进展，PCI同时避让海马区成为可能[7]。本研究探讨螺旋断层(TOMO)和旋转调强(RapidArc)技术在SCLC的PCI海马保护的剂量学特点，为临床选择理想的放射治疗技术提供依据。

1　资料与方法

1.1　一般资料

选取2017年1-12月解放军总医院放射治疗科收治的8例局限期SCLC患者，其中男性7例、女性1例；年龄51～71岁，中位年龄60岁。所有患者进行了至少4周期的化疗及胸部放射治疗，其中5例CR，3例部分缓解(partial remission，PR)，增强磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)扫描排除脑转移，见表1。

1.2　仪器设备

采用大孔径螺旋CT(德国西门子公司)扫描，采用Discovery 750W(3.0T)型MRI(美国GE公司)定位。

1.3　定位方法

患者取仰卧位，热塑头颈肩膜固定，大孔径螺旋CT扫描。扫描范围：上界为头顶，下界为第3颈椎下缘，扫描层厚1 mm。同时行MRI定位，头颈肩膜固定扫描，序列选择BRAVO和CUBE，层厚1 mm。将获得的三维CT及MRI图像传至MIM融合软件。

1.4　靶区和危及器官的界定

参照国际放射辐射单位和计量测量委员会(international commission on radiation units and measurements，ICRU)发布的50号及62号文件勾画靶区：全脑临床靶区(clinical target volume，CTV)，外扩3 mm，避开海马区形成计划靶区(planing target volume，PTV)。

常规勾画危及器官(organ at risk，OAR)，包括脑干、内耳、眼球、晶体、视神经及视交叉。

MIM软件融合定位CT及MRI的BRAVO序列。勾画双侧海马，以侧脑室下角首先出现的层面开始，勾画内侧的T1低信号灰质区，沿侧脑室内下侧走行，杏仁核在其前上方至四叠体池外侧，向上延伸至侧脑室下角内侧中部，在侧脑室底部绕脉络膜裂形成一弓形隆起，最后形成“半月形”图形，分别命名为Hip-L及Hip-R，外扩5 mm形成海马减量区，命名为Hip-L-0.5及Hip-R-0.5，如图1所示。

图1　CT及MRI定位及融合图像

1.5　处方剂量及OAR限量

(1)两种放射治疗计划处方剂量均设定为25 Gy/10 F，要求至少95%的PTV接受处方剂量。

(2)OAR限量：晶体最大剂量(Dmax)＜9 Gy，越小越好；海马受量尽可能低，满足Hip-L的Dmax＜17 Gy，Hip-L的平均剂量Dmean＜10 Gy；Hip-R的Dmax＜17 Gy，Hip-R的Dmean＜10 Gy。

表1　局限期SCLC患者一般资料

1.6　放射治疗计划设计

(1)由2名物理师对每例患者的同一套CT图像分别设计TOMO和RapidArc两种计划，并反复校准优化，在满足最佳剂量分布的同时尽可能压低周围正常组织的受量。

(2)RapidArc计划：采用4弧调强。

(3)TOMO计划：铅门宽度(field width)为2.5 cm，螺距(helical pitch)为0.35 cm，束流强度调制因子(modulation factor)为2.4，采用360°旋转照射方式。

1.7　物理学参数和剂量学评估

(1)靶区适形指数(conformity index，CI)。CI值在0～1之间，CI值越小表明等剂量线包括的靶区体积越少；当CI值越接近1时，表明剂量线与靶区体积越贴合；当CI值为1时，等剂量线所包括的区域和靶区体积完全重合[8]。CI的计算为公式1：

式中Vt，ref为参考等剂量曲面所包绕靶区的体积；Vt为靶区体积；Vref为参考等剂量曲面包绕的所有区域的体积。

(2)靶区均匀指数(homogeneity index，HI)。HI值越小，靶区均匀性越好[9]。HI的计算为公式2：

式中D2%、D98%和D50%分别为2%、98%和50%的靶区体积受到的照射剂量。

(3)比较海马及海马减量区Dmax、Dmean；比较脑干、内耳、眼球、晶体、视神经及视交叉的Dmax。

(4)统计并分析两种计划的机器跳数和治疗时间，评估其临床治疗效率。

1.8　统计学方法

应用SPSS 22.0软件进行分析，数据使用均数±标准差表示，两种计划剂量学结果的比较采用配对t检验分析方法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　靶区剂量分布和参数

RapidArc和TOMO技术均能满足95%的靶区体积接受处方剂量的照射，两者的靶区覆盖率分别为(95.00±0.54)%和(94.63±0.52)%，差异无统计学意义(t=1.426，P＞0.05)；TOMO的靶区Dmean优于RapidArc，且差异有统计学意义(t=3.512，P＜0.05)；TOMO的HI值优于RapidArc，其差异有统计学意义(t=3.594，P＜0.05)；两者的CI值相差无几，其TOMO的靶区分布具有一定优势，见表2。

表2　PTV剂量参数比较

表2　PTV剂量参数比较

注：表中Dmean为PTV的平均剂量；HI为靶区均匀指数，CI为靶区适形指数。

治疗技术　Dmean(Gy)　靶区覆盖率(%)　HI值　CI值RapidArc 26.46±0.24　95.00±0.54　0.22±0.03 0.89±0.02 TOMO　25.94±0.31　94.63±0.52　0.17±0.04 0.90±0.02 t值　3.512　1.426　3.594　-1.821 P值　0.010　0.197　0.009　0.111

2.2　海马及海马减量区剂量学参数

海马的平均体积为4.75 cm3，占PTV靶体积的0.27%。海马减量区平均体积为31.67 cm3，占PTV靶体积的1.80%。TOMO的左右海马Dmax、Dmean及左右海马减量区的Dmax、Dmean均明显低于RapidArc，其差异有统计学意义(t=13.254，t=4.545，t=19.656，t=4.533，t=9.965，t=9.149，t=8.402，t=8.212；P＜0.05)，见表3。

表3　海马及海马减量区剂量参数比较

表3　海马及海马减量区剂量参数比较

注：表中Dmax为最大剂量；Dmean为平均剂量。

RapidArc　TOMO　t值　P值左海马Dmax　16.74±0.48　12.38±0.6713.254　0.000左海马Dmean　10.02±0.49　9.03±0.63　4.545　0.003右海马Dmax　17.28±0.51　12.34±0.5019.656　0.000右海马Dmean　10.05±0.49　9.03±0.67　4.533　0.003左海马减量区Dmax　25.00±0.53　20.04±1.30　9.965　0.000左海马减量区Dmean15.11±0.92　12.00±0.95　9.149　0.000右海马减量区Dmax　25.29±0.28　20.44±1.54　8.402　0.000右海马减量区Dmean15.13±0.92　12.07±0.95　8.212　0.000

2.3　OAR剂量参数

TOMO的左右晶体Dmax、左右视神经Dmax、视交叉Dmax、脑干Dmax及左内耳Dmax均低于RapidArc，差异有统计学意义(t=16.912，t=26.043，t=4.495，t=3.451，t=4.495，t=3.378，t=3.444；P＜0.05)；左右眼球Dmax和右内耳Dmax差异无统计学意义(t=0.256，t=0.496，t=1.289；P＞0.05)，见表4。

2.4　治疗时间和机器跳数比较

治疗时间和机器跳数主要用来评价加速器执行效率和射线利用率，其中治疗时间包括出束时间和机架旋转时间。RapidArc在治疗时间和机器跳数上具有明显的优势，其差异有统计学意义(t=-14.364，t=-50.644；P＜0.05)，见表5。

表4　OAR剂量参数比较

表4　OAR剂量参数比较

注：表中Dmax为最大剂量；Dmean为平均剂量。

RapidArc　TOMO　t值　P值左眼球Dmax　19.91±1.29　19.68±2.13　0.256　0.805右眼球Dmax　20.11±0.61　20.33±1.77　0.496　0.635左晶体Dmax　5.58±0.30　2.92±0.38　16.912　0.000右晶体Dmax　5.51±0.25　2.84±0.30　26.043　0.000左视神经Dmax　26.98±0.77　25.41±0.41　4.495　0.003右视神经Dmax　26.92±0.97　25.42±0.35　3.451　0.011视交叉Dmax　27.61±0.64　26.85±0.46　4.495　0.003脑干Dmax　28.21±0.57　27.32±0.47　3.378　0.012左内耳Dmax　27.29±0.41　26.64±0.35　3.444　0.011右内耳Dmax　26.93±0.56　26.56±0.73　1.289　0.238

表5　治疗时间和机器跳数比较

表5　治疗时间和机器跳数比较

治疗技术　治疗时间(s)　机器跳数(MU)RapidArc　320.3±3.0　626±46 TOMO　424.0±21.3　5944±292 t值　-14.364　-50.644 P值　0.000　0.000

3　讨论

随着肿瘤综合治疗的进展，SCLC患者生存期逐渐延长，WBRT导致的神经认知功能损伤日益凸显。海马在机体的记忆储存、学习、认知及情感方面有着重要的作用，降低海马区受量理论上可以减轻神经功能损伤。

保护海马区安全性和风险是研究者关注的问题。Wan等[10]报道了488例患者2270个脑转移灶，其中SCLC占9%，海马转移率只有0.44%。Kundapur等[11]分析了59例SCLC脑转移患者，海马区转移率为5%(3/59)，其中20例患者WBRT后颅内进展，只有1例患者海马区转移(1/20)。Gondi等[12]设计的RTOG 0933试验证实，保护海马区全脑放射治疗(hippocampalavoidance whole brain radiotherapy，HA-WBRT)可以减轻神经认知功能障碍，记忆力下降率从历史对照30%降至9%，海马区转移率4.5%。

2010年，Gondi等[13]对海马区勾画进行了初步尝试，通过定位CT与颅脑MRI融合，对海马回区进行了勾画，初步定义了海马回区的勾画规则。本研究中采用了定位核磁，薄扫1 mm的3D Bravo序列，与常规的3D FSPGR相比，3D BRAVO对反转过程中K空间的填充顺序做了优化，脑灰白质对比极佳，海马区显示特别清晰。

海马毗邻颅底，位置深在，给限制海马受量增加了难度，为现代放射治疗技术的进展提供了可能。Gondi等[13]对比了TOMO与IMRT技术在HA-WBRT中的应用，两者在正常组织受量上相近，海马Dmean分别为5.5 Gy和7.8 Gy，海马Dmax分别为12.8 Gy和15.3 Gy，TOMO均有明显的优势；Rong等[14]比较了IMRT、TOMO和RapidArc三种技术在HA-WBRT中的剂量学差异，TOMO的HI优于IMRT和RapidArc(分别是0.15、0.28和0.22)，海马区平均剂量TOMO低于IMRT和RapidArc，分别为8.0 Gy、8.7 Gy和8.6 Gy；海马区Dmax比较RapidArc低于TOMO和IMRT，分别为13.6 Gy、15.1 Gy和14.9 Gy，TOMO与IMRT相近，但无统计学差异。

本研究对比了TOMO和RapidArc两种技术，靶区覆盖率均在95%左右，TOMO的海马Dmax和Dmean均明显低于RapidArc，很大程度上归因于TOMO技术的剂量调制能力更强，更快速剂量跌落，而RapidArc由于实现调强方式以及子野数限制等因素，与TOMO计划相比海马剂量(包括减量区剂量)降低的幅度方面有所不及。

TOMO的海马Dmean在9 Gy，相较于国外研究略高，主要原因可能是铅门宽度的选择，国外研究铅门宽度1.0 cm，而本研究选择2.5 cm，考虑到临床治疗效率，铅门1.0 cm治疗时间过长。本研究TOMO治疗时间在420 s，仍高于RapidArc治疗时间320.3 s，治疗效率上RapdiArc有明显优势。

本研究认为，TOMO和RapidArc均能实现良好的剂量分布，满足靶区和OAR剂量限制要求，均可用于SCLC患者HA-WBRT。TOMO技术剂量调制能力更强，海马和正常组织受量具有一定的优势，对于有条件的单位建议选用TOMO；而RapidArc技术具备效率优势，更适用于无法坚持较长时间治疗的患者，并能提高治疗效率，降低设备损耗。