柴胡注射液致药品不良反应/药品不良事件的分析及防治Δ

刘　旭，刘振华，仲　华，吕娟丽

(北京市海淀区武警总医院药剂科，北京　100039)

柴胡注射液是由伞形科植物柴胡(BupleurumchinenseDC.)或狭叶柴胡(BupleurumscorzonerifoliumWilld.)的干燥根经水蒸汽蒸馏制成的灭菌水溶液，是我国首个创制成功的中药注射剂。其主要成分为柴胡皂苷(a、b、c及d 4种)、甾醇，并含有挥发油(柴胡醇、丁香酚等)、脂肪油(油酸、亚麻油酸、棕榈酸及硬脂酸等)和多糖等[1]。柴胡注射液具有解热、镇静、镇痛、消炎、抗病毒和增强体液免疫及细胞免疫的作用，主要用于退热及流行性感冒的治疗，疗效确切，在临床已应用60余年[2]。但是近年来，中药注射剂致药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)的报道不断增加，对我国中医药的发展产生了严重的负面影响。因此，现通过检索柴胡注射液的相关临床研究文献，了解柴胡注射液发生ADR/药品不良事件(adverse drug event，ADE)的可能原因，探讨其发生规律，以期为柴胡注射液的临床合理应用提供参考。

1　资料与方法

1.1　文献纳入与排除标准

纳入标准：柴胡注射液导致ADR/ADE的病例报道(个案报道和系列病例报道)；患者的年龄、性别、种族及原发病不限；单独使用柴胡注射液治疗或柴胡注射液与其他药物联合应用皆可。排除标准：基础研究、研究对象为动物的文献、综述、重复报道的文献；患者基本信息、药物用法与用量及ADR/ADE表现等信息不完整的文献；柴胡注射液与ADR/ADE因果关系描述不明确的文献。

1.2　检索策略

手工检索中国学术期刊全文数据库(CNKI)及万方医学数据库，检索时间为从第1篇关于柴胡注射液致ADR/ADE的报道开始(1980年)，截至2017年12月30日。中文检索词为“柴胡”“不良反应(ADR)”“不良事件(ADE)”“过敏反应”及“毒性”。2个数据库的检索方法类似，进行自由词组合检索。

1.3　ADR/ADE评定标准

ADR/ADE评定标准根据原国家药品食品监督管理总局ADR监测中心的指导原则，至少应符合以下2条以上：(1)不良反应在药物使用后发生；(2)符合该种药物的不良反应类型；(3)可以通过患者的病理情况、合并用药以及并用疗法、曾用疗法进行解释；(4)减少剂量或者停止用药后，不良反应明显改善；(5)再次出现同样的反应。参照原国家药品食品监督管理总局《药品不良反应报告和监测管理办法》附则，严重ADR/ADE指有下列情形之一：(1)引起死亡；(2)致畸、致癌或出生缺陷；(3)对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；(4)对器官功能产生永久损伤；(5)导致住院或住院时间延长。

1.4　资料提取与分析

采用Excel软件，提取ADR/ADE涉及的患者性别、年龄及过敏史，柴胡注射液的使用方法，原患疾病，ADR/ADE发生时间、持续时间、转归时间及临床表现，基础或合并治疗(柴胡注射液之外的治疗措施)，ADR/ADE的发生与柴胡注射液之间的因果关系分析及其程度判断等数据，导入SPSS 22.0软件中进行统计分析。

2　结果

2.1　文献检索结果

根据上述检索策略，分别于CNKI、万方数据库中检索到文献118、122篇；初步筛选后纳入文献113篇；经人工查重筛选后，保留77篇；最终纳入个案病例报道55篇，共64例ADR/ADE病例。

2.2　柴胡注射液致ADR/ADE的严重程度与损害类型

根据文献对临床表现、辅助检查及处理结果的描述，鉴别ADR/ADE的严重程度。64例ADR/ADE病例中，轻型病例38例(占59.38%)，重型病例26例(占40.62%)；其中，死亡病例3例(占总病例数的4.69%)。重型病例主要表现为过敏性休克(15例)，其他依次为药疹(9例)，肢体活动受限(5例)，急性肾衰竭(4例)，心律失常(3例)，急性低钾血症、急性肺水肿及过敏性喉梗阻(各1例)。轻型病例主要表现为虚脱(面色苍白、虚汗淋漓、头昏眼花、恶心呕吐及心跳加快，共25例)，其他依次为药疹(12例)，晕厥(5例)，全身麻木、行动受限(5例)，颜面潮红(2例)。上述数据在统计时包含同一病例出现多种ADR/ADE临床表现而重复计数的情况。

2.3　患者年龄与柴胡注射液致ADR/ADE的关系

64例ADR/ADE病例均有年龄记载，年龄5个月至62岁，<10、10～30、>30～60及>60岁等4个年龄段患者分别为16、26、20及2例，各年龄段重型病例所占比例分别为81.25%、23.08%、30.00%及50.00%，提示重型病例中，儿童及老年患者所占比例高于其他年龄段，见表1。另外，3例死亡病例均为<10岁患儿。这可能是由于青少年特别10岁以下儿童身体正处在生长发育的特殊时期，肝脏、肾脏等的发育还不完全，肾脏的排泄功能和肝脏的代谢功能较弱，延长了药物在体内的代谢，故其对药物剂量的个体差异较大，对药物的敏感性和耐受性也不同于成年人，更易发生药物蓄积，从而发生ADR/ADE[3]。老年患者往往合并多种疾病，肝肾功能减退，也容易发生ADR/ADE。因此，临床应重点观察上述人群用药时的反应，对于儿童或婴幼儿及老年患者使用柴胡注射液的指征也需进一步的研究[4]。

表1　发生ADR/ADE患者的年龄、性别及重型病例分布Tab 1　Distribution of age, sex and severe cases of ADR/ADE patients

2.4　原发疾病与柴胡注射液致ADR/ADE的关系

64例ADR/ADE病例均记载了原发病或原发病的临床表现，诊断为上呼吸道感染者30例(占46.88%)；发热28例(占43.75%)，其中包括发热昏迷1例、发热伴咳嗽3例、发热伴口唇疱疹1例、发热身痛2例、发热头痛7例及发热咽痛5例；急性扁桃体炎3例(占4.69%)；急性胃肠炎、肺炎及急性早幼粒白血病引起的发热各1例(各占1.56%)。未发现明显不对症的病例，故无法判断ADR/ADE是否为辨证不当。

2.5　既往过敏史与柴胡注射液致ADR/ADE的关系

64例ADR/ADE病例中，仅17例提及患者的过敏史(过敏史阳性13例，过敏史阴性4例)。13例过敏史阳性的患者中，对柴胡过敏者3例，对其他药物过敏者8例(8例患者均对青霉素过敏，其中2例患者同时对磺胺类药物过敏，1例患者同时对链霉素过敏，1例患者对青霉素、磺胺类药物及头孢菌素类药物均过敏)，对食物(香菇、虾)过敏者1例，多源性过敏体质者1例。13例过敏史阳性的患者中，发展为重型病例者2例(占15.38%)；3例对柴胡过敏的患者中，发展为重型病例者1例(占33.33%；8例对其他药物过敏的患者中，发展为重型病例者1例(占12.50%)；多源性过敏体质及对食物过敏者中无发展为重型病例者。上述结果很可能与样本纳入数量不够多、研究范围不够大有关。柴胡注射液的药品说明书明确规定，有柴胡过敏史者禁用，有其他药物过敏史慎用。因此，建议临床医师在使用该药时仍需要详细询问患者的过敏史、既往用药史，最好在用药前进行柴胡注射液过敏试验。

2.6　柴胡注射液致ADR/ADE发生时间与严重程度的关系

64例ADR/ADE病例中，大部分发生于注射后30 min内(54例，占84.38%)；注射后1～5 min内发生的病例数最多，为30例(占46.88%)；最快为注射过程中发生(5例)，最慢为注射后12 h发生(1例)；重型病例中，注射后30 min发生者占76.92%(20/26)，见表2。因此，建议临床在患者肌内注射柴胡注射液后，必须观察30 min，随时做好抢救的准备。

表2　ADR/ADE发生时间与其严重程度的关系Tab 2　Correlation between appearance time and severity of ADR/ADE

2.7　柴胡注射液使用方法与ADR/ADE严重程度的关系

2.7.1柴胡注射液使用剂量与ADR/ADE严重程度的关系：柴胡注射液的药品说明书明确规定，其用量为2～4 ml，儿童减量。64例ADR/ADE病例均记载了柴胡注射液的使用剂量，其中3例为违背药品说明书的规定大剂量使用而发生严重的ADR/ADE，并且均为静脉用药，见表3。然而，目前的证据并不足以证明柴胡注射液的超剂量使用与ADR/ADE严重程度的关系，因为部分使用常规剂量者也发生了严重的ADR/ADE。但是，为了避免严重的ADR/ADE的发生，临床医师务必严格按照药品说明书的规定规范用药。

表3　柴胡注射液使用量与ADR/ADE严重程度的关系Tab 3　Correlation between dosage of Chaihu injection and severity of ADR/ADE

2.7.2柴胡注射液给药方式与ADR/ADE严重程度的关系：64例ADR/ADE病例中，仅4例(占6.25%)给药方式为静脉滴注，其余均为肌内注射，见表4。《中华人民共和国药典》(2015年版)中明确规定，柴胡注射液仅肌内注射，严禁静脉滴注。上述静脉滴注给药的4例患者均发生了严重的ADR/ADE，其中3例死亡。

2.8　联合用药与柴胡注射液致ADR/ADE严重程度的关系

64例ADR/ADE病例中，联合用药30例(占46.88%)，合用的药物主要为解热镇痛药(如对乙酰氨基酚、安痛定)，其次为抗菌药物(如青霉素、庆大霉素)、部分抗病毒药(如利巴韦林、盐酸吗啉胍)及其他类药物(如板蓝根注射液、感冒清热颗粒)等。二联用药24例，重症病例占45.83%(11例)；三联用药6例，重症病例占50.00%(3例)。柴胡注射液的成分相

表4　柴胡注射液给药方式与ADR/ADE严重程度的关系Tab 4　Correlation between route of administration and severity of ADR/ADE

对复杂，其本身含有未知成分，在制备过程中需要添加辅助剂，且稳定性差，当其与其他药物混合后，有可能发生变色、浑浊等理化性质的改变，混合的药物越多越有可能影响溶液pH的变化，从而发生凝集反应和沉淀，形成不溶性微粒，极易在注射后堵塞血管，造成组织的缺血缺氧[5]。因此，建议临床在使用柴胡注射液的过程中尽量避免与其他药物混合使用。

3　结论

柴胡注射液是一种有效的解热镇痛药，多用于治疗上呼吸道感染所致的发热，且常用于肺炎、支气管炎等疾病所致发热症状的治疗，疗效良好；同时，可用于尖锐湿疣、银屑病及流行性腮腺炎等疾病的治疗[6]。随着柴胡注射液在临床上的应用增加，其导致的ADR/ADE也相应增多，其中严重的过敏反应可引起休克，甚至可危及患者生命。因此，本研究通过对柴胡注射液致ADR/ADE的数据进行统计分析，重点关注了重症病例，期望能为临床对该药的正确应用、ADR/ADE的正确预防及及时救治提供更多的数据支持和建议。

建立柴胡注射液的临床应用操作规范：(1)柴胡注射液致ADR/ADE的临床表现复杂多样，但大部分仍表现为虚脱、药疹及晕厥等症状，临床中药师应通过讲座、药讯等方式，向医师、患者宣传柴胡注射液的安全性及ADR/ADE发生的特点及预防方法[7]。(2)柴胡注射液致ADR/ADE对患者的性别无选择性，对患者的年龄有一定的选择性。因此，临床应重点观察婴幼儿及老年患者等特殊人群在应用该药时的反应。(3)柴胡注射液性升散，用于风热感冒，但易耗气伤阴，表虚汗出、阴虚阳盛者应忌用或慎用[8]。医院应加强对中医药辨证论治的监督力度，做好中药注射剂的处方点评工作，促进临床医师正确、严格地辨证用药[9]。(4)有明确柴胡注射液过敏史的患者禁用，有其他药物过敏史者慎用。建议医师在使用该药前详细询问患者过敏史及用药史，有条件者可先行过敏试验。(5)柴胡注射液致ADR/ADE多为速发型，大多发生于用药后30 min内。这需要临床工作者在此时间内密切关注患者的临床反应，以便早发现、早处理。另外，部分ADR/ADE有一定的潜伏期(>12 h)，提示医务人员对非首次用药的患者也需要认真观察。(6)注意给药方式及给药剂量，只允许使用肌内注射的方式，给药剂量应严格按照药品说明书的规定(2～4 ml，儿童减量)。随意增大给药剂量，只能增加ADR/ADE的发生概率，对患者造成不必要的伤害。(7)柴胡注射液作为中药注射剂，具有成分复杂及杂质的不可限量的特性，这一特性本身就会增加ADR/ADE的发生概率。在临床上，医务人员常将柴胡注射液与其他西药或中药注射液混合使用，由于改变了药物的酸碱性，极易引起药物的凝集与沉淀，给患者带来不良后果。应避免柴胡注射液与其他药物的联合应用，如果必须联合用药，也应注意不要混合使用，应在不同药物之间使用0.9%氯化钠注射液冲洗输液器，尽量减少药物的直接接触混合[10-11]。仍需制定严格的中药注射剂质量标准，运用现代科技提高中药注射剂的质量是减少ADR/ADE的重要举措[12]。(8)ADR/ADE的应对措施。大部分患者发生的ADR/ADE为神经系统、呼吸系统反应及皮肤过敏症状，少数患者出现严重的过敏性休克症状。当患者发生ADR/ADE后，首先应立即停药，让患者平卧，立即给予吸氧和补液，及时应用地塞米松及非那根等抗过敏药；对于重症病例，应严密监测患者的生命体征，可使用异丙嗪、盐酸肾上腺素治疗[13-14]。