增加盐酸帕洛诺司琼给药次数预防顺铂化疗致吐的疗效分析

王小勇，　陈诚，　许红霞，　杨杰，　李俊，　胡演坤，　叶雨培，　王晓华

化疗所致重度恶心呕吐会增加患者痛苦，影响依从性。有效控制恶心呕吐有助于顺利完成治疗，并提高患者生活质量，因此应用化疗止吐药物已成为抗肿瘤辅助支持疗法的重要组成部分。盐酸帕洛诺司琼属于第2代5-羟色胺3(5-hydroxy-tryptamine 3，5-HT3)受体拮抗剂，对5-HT3受体亲和力较高。有文献报道，盐酸帕洛诺司琼对于化疗导致的急性呕吐及延迟性恶心等预防效果显著优于第一代5-HT3受体拮抗剂[1]。美国国立综合癌症网(National Comprehensive Cancer Net-work，NCCN)在2005年将盐酸帕洛诺司琼注射液推荐为预防中、高度致吐性化疗引起恶心、呕吐不良反应的首选药物，同时也是唯一用于化疗引发的迟发性恶心、呕吐的5-HT3受体拮抗剂[2-3]。指南提出对中高度致吐风险的静脉化疗第1天推荐NK-1受体拮抗剂、地塞米松、5-HT3受体拮抗剂联合止吐，但在国内，NK-1受体拮抗剂尚未纳入医保，基层医院难以实施。同时控制含顺铂类中高度致吐性化疗方案导致的急性呕吐和延迟性呕吐是临床工作的难点。指南建议止吐方案疗效不佳时调整5-HT3受体拮抗剂使用的强度或频率。有研究认为，帕洛诺司琼与昂丹司琼相比对延迟性呕吐有一定疗效，可显著增加基层医院经济困难肿瘤患者对中高度致吐性化疗方案的依从性[4-6]。我们观察增加帕诺洛司琼给药次数在含顺铂化疗患者中预防恶心呕吐的有效性及不良反应。

1　资料与方法

1.1一般资料选取如皋市人民医院2015年1月至2017年1月收治的100例接受含顺铂高度致吐性化疗方案多日化疗恶性肿瘤患者的临床资料进行分析。纳入标准：①明确诊断为恶性肿瘤，接受多日含顺铂高度致吐性化疗方案，既往无化疗史；②预计生存时间>12周；③化疗方案中含有≥75 mg/m2顺铂分3 d使用，联合化疗药物按NCCN止吐临床实践指南评估抗肿瘤药物(静脉)致吐风险分级为低度(包括培美曲塞二钠500 mg/m2，紫杉醇135 mg/m2，多西紫杉醇75 mg/m2)；④在化疗之前24 h内无呕吐现象；⑤无使用止吐药物史；⑥患者及家属均签署知情同意书。排除标准：①有严重心肝肾功能障碍；②有上消化道梗阻；③妊娠期和哺乳期；④已发生肿瘤脑转移；⑤化疗禁忌证；⑥存在癫痫及精神障碍；⑦化疗前3天接受了止吐药物治疗。100例患者按盐酸帕洛诺司琼使用情况分为两组，研究组中男32例，女18例，年龄57～70(66.3±5.0)岁，其中肺癌27例，胃癌15例，乳腺癌8例；对照组男30例，女20例，年龄59～70(63.1±5.6)岁，其中肺癌25例，胃癌15例，乳腺癌10例；研究组和对照组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法研究组在化疗第1～3天治疗前30 min静脉推注盐酸帕洛诺司琼(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20080716)，每次0.25 mg；对照组在接受化疗第1天和第3天治疗前30 min静脉推注盐酸帕洛诺司琼，每次0.25 mg。对每例患者观察1个化疗周期，共21 d。

1.3疗效判定医生每天记录住院患者恶心和呕吐情况。出院患者需记录出院后的呕吐事件及所使用的止吐药物。要求患者报告在完成化疗后5 d内(0～120 h)及所有规定化疗周期内出现的不良事件。

本研究同时评估了研究期间使用三联方案的安全性。记录所有的不良事件。并根据国家癌症研究所副反应常见分类标准(CTCAE 4.0)将其分级。止吐评价标准：24 h呕吐次数<1次，完全缓解；24 h呕吐次数1～2次，部分缓解；24 h呕吐次数3～5次，轻度缓解；24 h呕吐次数≥6次，无效[2]。恶心评价标准：无恶心，0级；发生恶心但对进食和生活不造成影响，1级；恶心感明显，对进食和生活产生影响，2级；存在严重恶心，无法进食，需要采取卧床休息，3级[3]。食欲减退评价标准：正常进食，0级；食量下降但是处于正常水平1/2以上，1级；食量下降不足正常人群1/2，2级；无法进食，3级[4]。有效控制率=[完全缓解(或0级)+部分缓解(1级)]/总例数×100%。

2　结果

对比研究组和对照组，急性期呕吐有效控制率，差异无统计学意义(P>0.05)；延迟期呕吐有效控制率差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。两组患者延迟期食欲减退有效控制率对比差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。两组患者延迟期恶心有效控制率对比差异有统计学意义(P<0.05)，详见表3。

表1　研究组和对照组呕吐控制情况对比(例)

表2　研究组和对照组患者食欲减退控制情况对比(例)

表3　研究组和对照组患者恶心控制情况对比(例)

对照组治疗期间共15例次出现不良反应，其中5例便秘，3例头痛，2例腹泻，2例乏力，3例头晕；研究组治疗期间共14例次出现不良反应，其中5例便秘，4例头晕，2例乏力，2例头痛，1例腹泻。两组患者不良反应情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3　讨论

研究认为，化疗期间发生胃肠道不良反应和多巴胺及5-HT等神经递质激活呕吐中心相关，盐酸帕洛诺司琼可在患者体内缓慢释放，将5-HT3和受体结合加以阻断，起到止吐作用[7-9]。有文献报道，盐酸帕洛诺司琼在体内半衰期为40 h，对5-HT3受体细胞亲和力是盐酸格拉司琼的25倍，对比盐酸帕洛诺司琼和盐酸昂丹司琼等止吐效果，前者对于延迟性呕吐和恶心疗效显著[10-12]。盐酸格拉司琼、盐酸昂丹司琼、盐酸托烷司琼对延迟性呕吐的缓解率分别为55.5%、48.5%、48.5%[13]；国外Ⅲ期临床研究显示，盐酸帕洛诺司琼对延迟性呕吐的缓解率为74.1%、盐酸昂丹司琼对延迟性呕吐的缓解率为55.1%，盐酸帕洛诺司琼对延迟性呕吐的缓解率高于盐酸昂丹司琼[14]。

目前，临床上盐酸帕诺洛司琼推荐剂量为化疗第1天静脉推注，但是有学者认为针对中度及高度致吐性化疗患者需提高剂量[6，15]。有文献报道，11例癌症患者静脉给予盐酸帕洛诺司琼0.25 mg，隔天1次，连续3次，1～5 d平均血药浓度升高了42%±34%。12例健康志愿者，静脉给予盐酸帕洛诺司琼0.25 mg，每天1次，连续3 d，第1～3天平均血药浓度升高了110%±45%[16]。NCCN止吐指南认为，对于接受持续多日方案化疗的患者，如果止吐方案中不含有NK-1受体拮抗剂，则盐酸帕洛诺司琼联合地塞米松是优选方案，并认为重复使用盐酸帕洛诺司琼可能是有效和安全的。在中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会拟定的2014版肿瘤治疗相关呕吐防治指南中明确指出，5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松是预防多日化疗所致恶心呕吐的标准治疗，并主张在化疗期间每日使用第一代5-HT3受体拮抗剂，地塞米松持续使用至化疗结束后2～3 d(2A类推荐)。指南还指出若化疗方案已包含糖皮质激素类药物，不推荐加入地塞米松。因本研究选取的化疗方案均需地塞米松预处理，故未特意提及地塞米松与盐酸帕诺洛司琼同时使用；指南同时建议可考虑使用盐酸帕洛诺司琼(隔天重复使用)和阿瑞匹坦。

本研究显示，研究组患者延迟期呕吐、食欲减退及恶心的有效控制率均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；同时，两组患者的药物不良反应情况差异无统计学意义(P>0.05)。由此可见，增加盐酸帕洛诺司琼给药次数可有效控制化疗延迟期呕吐、恶心及食欲减退现象，患者接受重复给药后不良反应发生情况并没有加重，但今后仍需警惕不良反应发生的风险。在持续多日化疗所致恶心呕吐的预防方面，亟待探讨止吐药物的最佳使用方案，安全性尤为重要，5-HT3受体拮抗剂重复使用的疗效和安全性仍需进一步研究。