免疫研究二十载 砥砺前行路犹长——记第二军医大学免疫学研究所副教授韩岩梅

本刊记者 付 强

韩岩梅

肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病，有关其防治研究长期以来一直是生物医学界的重大前沿课题。近几年，我国的恶性肿瘤整体发病率不断上升，2011年为250.28/10万，到2014年，上升至276.16/10万，且还在不断恶化之中。

肿瘤疾病的发生，不仅给人的身体带来极大伤害，更是无数家庭的噩梦。肿瘤真的无法被消灭吗？作为一名医学研究者，第二军医大学免疫学研究所医学免疫学国家重点实验室副教授韩岩梅一直带着这样的思索投身于这一领域的研究中，将研究方向放在新型免疫细胞亚群与肿瘤免疫调控机制研究中，开展持续探索。

肿瘤免疫疗法的原理为通过多种手段，调节、激活人体的免疫系统来治疗疾病。这一继手术、放疗和化疗之后的肿瘤新疗法，在2013年被《科学》杂志选为年度十大科学突破之首，大大加快了肿瘤免疫治疗从临床前研究步入临床治疗的节奏。在这一发展背景之下，韩岩梅及其团队成员更能深刻地感受到自己所从事研究工作的意义所在，研究的信心也更足了。

探索创新，实现肿瘤免疫研究的突破

科学研究中，有无数的问题亟待解决。带着对于医学领域研究的思考，韩岩梅一直在不懈求索。

韩岩梅本科就读于第三军医大学临床医学系，之后又在济南军区九分部72433部队担任了3年的住院医师。2001年8月，她开始在第二军医大学免疫学研究所攻读硕士与博士学位，并于毕业后在这一平台继续科研工作。纵观韩岩梅的科研历程，她始终在医学领域孜孜不倦前行着，以“通过新型免疫细胞亚群与肿瘤免疫调控机制研究给肿瘤患者带来更多帮助”为信仰而努力着。

“从理论上讲，肿瘤细胞作为机体的非我成分，免疫系统能产生抗肿瘤免疫应答，抑制肿瘤细胞增殖和转移。然而，机体的免疫反应个体差异性很大，有的个体终生不发生肿瘤而部分个体肿瘤进行性生长，甚至使宿主死亡。因此，肿瘤发生发展过程中免疫系统的变化及其对肿瘤进程的影响是肿瘤免疫学研究的核心。”韩岩梅说。执行不同功能的免疫细胞群体是免疫系统的主要组成成分，肿瘤进程中免疫细胞表型和功能发生了怎样的变化，这些变化是有利于消灭肿瘤细胞还是促进肿瘤细胞生长？是否能通过相关免疫细胞亚群的变化诊断和治疗肿瘤？这些问题无一不在吸引着她。

在新型免疫细胞亚群与肿瘤免疫调控机制研究中，韩岩梅团队一直在深入挖掘其中的奥秘。他们通过探索免疫细胞参与机体免疫耐受形成的具体作用机制，发现并鉴定出分布于肿瘤组织内的新型抑制性免疫细胞亚群，并深入研究相关细胞亚群能够直接介导肿瘤转移及免疫逃逸的具体分子机制，取得了一系列科研突破。

癌症是一种发生于局部而累及全身多器官功能的系统性疾病，例如癌症晚期患者往往脾脏肿大。以往对于癌症发生发展机制和诊断治疗的研究多集中于癌细胞本身，而对于原发瘤体之外机体远端器官异常在癌症免疫逃逸和侵袭转移等恶化过程中的作用认识不足。

在这一背景之下，由韩岩梅领导的第二军医大学医学免疫学国家重点实验室科研团队与曹雪涛院士、刘秋燕教授、侯晋副教授等协同多个专业团队合作攻关，在晚期癌症肿大的脾脏中发现了一种称之为Ter细胞的新型红细胞样亚群，此细胞能够通过分泌神经营养因子artemin而促进癌症恶性进展，该发现为癌症预后判断和干预治疗提出了新的潜在靶点，丰富了对于癌症全身性异常变化促进恶性进程的认识，发现了癌症原发灶能够利用远端脾脏产生新型细胞亚群而导致患者病情恶化的新方式，提出了切除晚期癌症患者脾脏或者选择性清除Ter细胞有助于综合治疗晚期癌症的观点，实现了这一领域的突破性进展。

脚踏实地，助力肿瘤疾病的临床研究

“从根本上讲，肿瘤免疫治疗方法的提出与革新在于研究人员对肿瘤免疫调控网络的深入理解，在于新的免疫治疗靶向性细胞和靶标分子的发现。”韩岩梅说。

从事科研20多年来，她以第一责任人承担国家自然基金青年科学基金1项、国家自然基金面上项目1项，2010年以第二子课题负责人参与由中国科学院广州生物医药与健康研究院牵头申请的原“973”计划干细胞研究重大专项……在多项科研项目的支撑下，韩岩梅团队的研究成果为临床研究提出新的免疫治疗方法并筛选出新的药物作用靶标奠定了良好的基础。

肝脏是一个有着强大天然免疫和获得性免疫功能的“非专职”免疫器官，具有独特的结构和微环境，含有独特的免疫细胞亚群和功能分子。其独特的免疫调控网络，参与并影响了肝内抗病毒、抗细菌和抗肿瘤的防御过程，在调节肝脏损伤、纤维化和再生中发挥重要作用。肝脏浸润的单核巨噬细胞在肝炎和肝纤维化过程中发挥至关重要的作用，其对肝炎和肝纤维化的双向调节作用与其表型有关，单核巨噬细胞具有高度的可塑性，在不同的内环境作用下可极化成不同的表型，并发挥不同的功能。鉴定不同的单核巨噬细胞亚群并明确其分化的具体调控机制有助于我们理解不同的单核巨噬细胞在肝炎以及肝纤维化起始、持续及逆转阶段的作用机制。

在2016年韩岩梅承担的国家自然科学基金重大研究计划“组织器官的区域免疫特性与疾病”重点支持项目当中，她和团队成员通过对肝炎和肝纤维化条件下肝脏单核巨噬细胞的表型和功能变化研究，发现并鉴定出与疾病进程密切相关免疫细胞新亚群，并深入研究其相应的功能、具体的作用机制和分子调控网络，从中鉴定出影响其功能的关键性分子。该研究不仅为肝脏疾患和肝脏免疫调控提出新的细胞免疫和分子调控机制，而且为进一步应用于临床研究提出新的免疫治疗方法和并筛选出新的药物作用靶标。

现如今，韩岩梅团队依然在马不停蹄地进行相关项目的研究。

小组集体照

《2017年中国肿瘤疾病发病率分析》指出，在我国的恶性肿瘤中，死亡率最高的为肺癌，其次为肝癌和胃癌。目前，在韩岩梅主持的国家自然科学基金优秀青年科学基金项目“肿瘤免疫调控”中，团队就以肝癌免疫耐受调控的细胞机制为研究方向，重点关注在肿瘤发生发展以及肿瘤微环境形成过程中发挥关键效应的天然免疫细胞之一巨噬细胞。在已建立的生理和病理条件下免疫细胞功能研究技术平台以及巨噬细胞体内外功能和分子机制研究技术体系的基础上，团队构建巨噬细胞示踪嵌合体小鼠肝癌模型，对于肿瘤微环境中组织定居性巨噬细胞和单核细胞诱导巨噬细胞的起源、征募方法、维持以及分化作用机制进行研究，致力发现并鉴定出与肿瘤微环境中形成关系密切的新型组织定居性巨噬细胞，通过深入研究其具体作用机制以及影响其功能和分化的关键性功能分子和转录因子，从中筛选出能够选择性清除或诱导肿瘤相关巨噬细胞重新分化的免疫治疗新靶点，为进一步应用于临床研究提出新的免疫治疗方法，并筛选出新的药物作用靶标。

对于医学领域的研究工作者而言，科研成果应用于临床研究，以此来造福广大患者，是他们永恒的追求，韩岩梅团队也是如此。

基于目前肿瘤免疫学研究现状以及前期的工作基础，韩岩梅团队现阶段以及未来5年的研究，集中于如何将前期基础研究中发现的分子机制和关键性靶分子转化为临床应用成果，同时充分利用实验室成熟的技术平台与临床科室合作，应用临床资源针对肿瘤患者个性化免疫状态，探索并发现体现其个体免疫水平的标志性免疫细胞或分子，为提高肿瘤免疫治疗的个体化精准治疗奠定理论基础。路还长，以此为目标，韩岩梅团队的下一个研究征程已经开启！