MMP-2在ST段抬高型心肌梗死患者中的表达及预后评估价值的研究

庹田，郭俊林

急性冠脉综合征（ACS）主要由于冠状动脉粥样硬化在不稳定斑块遭受侵蚀或破裂，进而导致闭塞性血栓，引发心肌缺血性损伤，造成患者并发不稳定型心绞痛（UAS）、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）以及非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）等综合症，研究证实ACS诱发STEMI风险最高[1]。Hsu等结合STEMI病因机制分析[2]，当患者冠状动脉不稳定斑块破裂，可引起血小板积聚，增加冠状动脉痉挛症状，心肌血流异常减少，进而导致心绞痛或心肌梗死[3]。但受STEMI病情发展的复杂性，对预后结局不可控因素，导致STEMI患者早期心血管事件的评估与预后判断难度较大。研究指出，金属蛋白酶（MMPs）参与ACS动脉斑块的降解与稳定性的破坏等过程，其中胶原酶类型基质金属蛋白酶-2（MMP-2）具有较活跃的分子表达能力，MMP-2不仅具备细胞基质斑块的降解能力，同时也可造成血管斑块不稳定风险，提高易损斑块的形成，增加动脉斑块破裂风险，最终导致动脉血栓形成诱发心血管事件[4]。对此本文结合MMP-2生物指标特性与ACS相关性，回顾分析STEMI患者外周血中的MMP-2表达水平，旨在探析MMP-2对STEMI不良心血管事件早期诊断及预后评估价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象与分组 连续入选2013年9月～2015年9月于广安市人民医院心内科住院的STEMI患者110例，其中男性90例，女性20例，年龄39～71（52.38±6.94）岁。对照组则为同期符合纳入标准的健康志愿者100例，其中男性48例，女性52例，年龄37～66（51.08±7.28）岁。入选病患均行心电图及冠状动脉造影检测符合中华医学会2010年制定的STEMI诊断标准[5]。排除标准：①伴有急、慢性感染症状者；②伴有恶性肿瘤或结缔组织疾病者；③伴有血液系统疾病者；④存在心肌梗死既往发病史，本次STEMI属继发性发病；⑤合并结缔组织疾病；⑥肝肾功能不全者；⑦因其它疾病需长时间用药免疫抑制剂者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 根据患者的病情，在住院期间采取病因治疗、一般治疗、药物治疗等。①病因治疗：治疗基础疾病和消除诱因。②一般治疗：休息和控制钠盐的摄入等。③药物治疗：利尿剂（双氢克尿塞、安体舒通、呋塞米等）；血管紧张素转换酶抑制剂（依那普利等）；正性肌力药（地高辛）；β受体阻滞剂（美托洛尔等）；扩血管药物（硝酸酯类药物）。

1.2.2 血浆MMP-2测定 患者入院24 h内用肝素锂管抽取肘静脉血3～5 ml，摇匀，放入离心机中以4000 r/min的转速离心5 min，取上清采用夹心酶联免疫吸附测定法（ELISA）（试剂盒由上海宝生生物公司提供）检测MMP-2浓度。

1.2.3 GRACE评分 根据临床资料对STEMI患者进行风险评估，参考全球急性冠状动脉事件注册（GRACE）出院评分标准作为指导，重点观察患者年龄、心肌梗死、心力衰竭、心率、ST段压低、收缩压、血肌酐、心肌标志物升高、院内经皮冠状动脉介入治疗等9项内容，计算患者的积分之和[6,7]。

1.2.4 随访患者不良心血管事件 患者出院后定期进行随访，随访期为6个月，观察终点为主要不良心血管事件（MACE）发生的情况，主要包括：心源性死亡、再发心肌梗死、靶病变血运重建、靶血管血运重建和支架内再狭窄等。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计学分析，所有数据均采用SPSS 13.0统计学软件分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。ROC曲线评价MMP-2和GRACE评分对STEMI发生MACE事件的预测价值，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 STEMI组患者性别、吸烟及饮酒人数所占的比例、年龄、空腹血糖、血肌酐、MMP-2水平均较高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；总胆固醇、体质指数（BMI）与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 STEMI患者中MACE组与非MACE组MMP-2、GRACE比较分析 STEMI患者在住院治疗期间均采取再灌注处理后行常规冠心病二级用药治疗，追踪观察6个月，110例STEMI患者共计34例（30.9%）出现不良心脏事件，发生MACE事件者血浆MMP-2水平和GRACE评分均高于未发生MACE事件者，差异有统计学意义（P均＜0.01）（表2）。

2.3 随访结果 通过ROC曲线观察STEMI患者入院时MMP-2、GRACE评分对6个月内出现MACE事件的评估价值。MMP-2的AUC为0.737（95%CI：0.601～0.873，P=0.005）、GRACE评的AUC为0.711 （95%CI：0.565～0.856，P=0.013）。对比MMP-2、GRACE评分的ROC曲线，两项指标在预测STEMI患者6个月发生MACE的价值无统计学差异（P＞0.05）（图1）。

表1 一般临床资料的比较

表2 STEMI患者MACE与非MACE对比MMP-2、GRACE情况

图1 基线MMP-2和GRACE预测患者6个月内发生MACE的ROC曲线

3 讨论

临床医学早已研究证实，动脉粥样硬化斑块病变过程T淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞均可呈高表达，结合细胞特异性克隆抗体趋化研究表明，上述多种细胞因子表达活性在易损斑块或已经破裂的动脉斑块中均明显高于稳定冠状动脉斑块所占含量，有学者认为这可能与炎性因子表达参与度提升促进动脉斑块稳定性无法保持平衡逐步异常转化所致[8-10]。在动脉血管炎症反应期间，动脉斑块内巨噬细胞将得以激活生成大量的细胞因子与生长因子，并在这一过程中形成充足的MMPs，而该物质属于MIF前炎症介质，在多种MMPs降解蛋白酶过程中，当属MMP-2与MMP-9为裂解可溶性胶原螺旋区肽键关键酶；其中MMP-2也能够在短期内激活MMP-9活性，促使MMPs动脉斑块破裂病理进程加速。MMP-2也具备细胞基质斑块破坏效果，造成纤维帽薄弱不稳定化，提高动脉斑块破裂风险，最终导致动脉血栓形成，参与ACS发生，对AMI的进程发挥重要作用[11]。Bamberg等[12]通过研究表明，易发生破裂的斑块中MMP-2的活性显著提高，当炎症反应活跃因子异常表达情况下，其易损动脉斑块区域内部的巨噬细胞活跃程度将得到进一步提升，增加MMP-2的增殖效率，同时也因炎性因子趋化诱导，增加MMP-2破坏细胞基质程度，恶化斑块自身稳定性，造成急性心肌梗塞症状发病，MMP-2含量高度将可从侧面影响动脉斑块稳定性[13,14]。因此MMP-2基于动脉硬化、斑块易损过程的参与，在斑块破裂所致STEMI属新型诊断标志物之一。

本研究重点观察分析STEMI患者血浆MMP-2指标与健康人员血浆MMP-2指标变化的差异性，结果表明当患者发生STEMI症状后可导致MMP-2大量增殖，与对照比较差异性明显，证实在STEMI的病症发展过程中有MMP-2的参与影响，并且本次研究结果也与田祥全等[15]的研究具有较高的相似性。孟竹等[16]研究明确，ACS患者MMP-2指标提高，其病患自身冠状动脉内径狭窄程度亦越发严重，二者可呈正相关性，表明MMP-2参与ACS的病理发展进程。针对STEMI患者MACE发生情况分组对比，结果证实MMP-2不仅参与不稳定斑块的破裂进展，同样亦可说明与冠状动脉粥样斑块的稳定性有着明显相关性，当患者MMP-2水平增高，其自身GRACE评分已将提升，患者并发MACE风险将增加，表明MMP-2能够作为STEMI患者MACE预测因子。STEMI并发MACE事件者GRACE危险评分显著升高时，自身MMP-2表达也呈显著上升趋势，说明参考MMP-2指标表达变化，结合GRACE危险评分，可对STEMI患者预后做评估预测。如韩雅君等[17]研究诊断ACS病患血清MMP-2基因多态性特征分析，重点监测STEMI死亡即MACE事件发生情况，结果证实MMP-2表达与MACE事件死亡率呈正相关，表明MMP-2表达可作为MACE事件死亡预测因子。因此我们认为可针对易损动脉斑块行抗干扰、促稳定，减少斑块破裂形成因素等方式，侧面减少动脉粥样硬化斑块破裂风险，减少STEMI的发病率，控制心血管事件发生。

ROC曲线分析表明，急性心肌梗死患者血浆MMP-2指标与GRACE评分均具有较为准确的预后疗效评估价值，对患者后期预防不良心脏事件提供预测参考。不过本次研究仅检测STEMI患者MMP-2表达作为预测评估指标，未监测患者其他炎性因子或MMPs相关因子可能存在的相关因素影响或变化，尚需进一步探究。

综上，STEMI患者并发MACE后MMP-2可呈高表达，则意味冠状动脉粥样斑块稳定性降低，对心血管事件有一定的预测价值。

[1]符浩,华琦,赵玉生. 不同年龄段ST段抬高型心肌梗死男女患者院内病死率的性别差异[J]. 中国循证心血管医学杂志,2014,6(4):432-5.

[2]Hsu TW,Kuo KL,Hung SC,et al. Progression of kidney disease in non-diabetic patients with coronary artery disease: predictive role of circulating matrix metalloproteinase-2,-3,and-9[J]. PLoS One,2013,8(7):e70132.

[3]吴龙梅,田新利,李俊峡. STEMI患者梗死相关动脉血流正常时的血运重建策略选择[J]. 中国循证心血管医学杂志,2016,8(8):897-9.

[4]Widera C,Pencina MJ,Meisner A,et al. Adjustment of the GRACE score by growth differentiation factor 15 enables a more accurate appreciation of risk in non-ST-elevation acute coronary syndrome[J]. Eur Heart J,2012,33(9):1095-104.

[5]中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会. 急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[J]. 中华心血管病杂志,2010,38(8):675-90.

[6]Tang EW,Wong CK,Herbison P. Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) hospital discharge risk score accurately predicts long-term mortality post acute coronary syndrome[J]. Am Heart J,2007,153(1):29-35.

[7]Eagle KA,Lim MJ,Dabbous OH,et al. A validated prediction model for all forms of acute coronary syndrome: estimating the risk of 6-month postdischarge death in an international registry[J]. JAMA,2004,291(22):2727-33.

[8]郭俊林,杨毅宁,马依彤,等. 基质金属蛋白酶-9与ST段抬高性心肌梗死患者状动脉支架植入术后近期预后的相关研究[J]. 中国急救医学,2013,33(9):797-800.

[9]Kobayashi N,Hata N,Kume N,et al. Matrix metalloproteinase-9 for the earliest stage acute coronary syndrome[J]. Circ J,2011,75(12):2853-61.

[10]Lim CS,Shalhoub J,Gohel MS,et al. Matrix metalloproteinases in vascular disease--a potential therapeutic target[J]. Curr Vasc Pharmacol,2010,8(1):75-85.

[11]Mishra A1,Srivastava A,Mittal T,et al. Association of matrix metalloproteinases (MMP2, MMP7 and MMP9) genetic variants with left ventricular dysfunction in coronary artery disease patients[J]. Clin Chim Acta,2012,413(19-20):1668-74.

[12]Bamberg F,Truong QA,Koenig W,et al. Differential associations between blood biomarkers of inflammation, oxidation, and lipid metabolism with varying forms of coronary atherosclerotic plaque as quantified by coronary CT angiography[J]. Int J Cardiovas Imaging,2012,28(1):183-92.

[13]De AG P,Ferreira J,Aguiar C,et al. TIMI, PURSUIT, and GRACE risk scores: sustained prognostic value and interaction with revascularization in NSTE-ACS[J]. Eur Heart J,2005,26(9):865-72.

[14]Khalill R,Han L,Jing C,et al. The use of risk scores for stratification of non-ST elevation acute coronary syndrome patients[J]. Exp Clin Cardiol,2009,14(2):e25-e30.

[15]田祥全,万小松,杨纪才,等. 血清Ⅰ型胶原羧基末端肽、基质金属蛋白-2水平与冠状动脉病变的关系[J]. 中国循证心血管医学杂志,2016,8(5):553-5.

[16]孟竹,梅少平,李梅,等. 急性冠脉综合征患者颈动脉斑块特征及其与循环标记物的相关性[J]. 中国循证心血管医学杂志,2017,9(3):280-2.

[17]韩雅君,王海峰,赵平,等. 急性冠状动脉综合征梗死相关血管病变斑块组织成分的相关危险因素分析[J]. 中国循环杂志,2016,31(1):45-9.