早期低脑血流量和高乳酸血症预测蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血的临床研究

王建伟

蛛网膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage，SAH)是指各种原因引起的脑血管突然破裂，血液流至蛛网膜下腔的统称，可分为原发性和继发性SAH。迟发性脑缺血(Delayed cerebral ischemia，DCI)是SAH后常见并发症，是SAH患者致残率及致死率偏高的重要原因之一[1]。因此，SAH后早期预测DCI在临床诊断及治疗中至关重要。目前，临床上诊断DCI主要依赖于患者临床表现及影像学检查。有研究指出，在SAH后DCI发生前期即有脑微循环灌注的改变，DCI发生与否与脑微循环障碍关系密切[2]。CT灌注成像(CT perfusion，CTP)包含脑血流量检测指标，作为临床上重要的检测脑微循环的工具，在早期DCI预测中应用广泛[3-4]。高乳酸血症主要由丙酮酸羧化酶、丙酮酸脱氢酶缺陷所致。丙酮酸的氧化代谢途径中任何缺陷均可导致丙酮酸和乳酸从循环中清除障碍，产生乳酸血症。有研究指出，高乳酸血症可引起严重精神运动障碍，甚至伤害脑干、基底核而造成死亡[5]。然而，相关早期低脑血流量和高乳酸血症同时对SAH后DCI预测作用的报道较少。本研究通过探讨早期低脑血流量和高乳酸血症同时对SAH后DCI的预测作用，为早期预测DCI提供有效的循证医学证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2010年1月-2014年12月来本院接受治疗的SAH患者90例。根据患者有无DCI发生分为DCI发生组(n=35)和DCI未发生组(n=55)。其中，DCI发生组男22例，女13例；年龄39～77岁，平均年龄(55.14±14.52)岁，中位年龄56岁。DCI未发生组男20例，女35例；年龄38～75岁，平均年龄(54.47±14.19)岁，中位年龄55岁。本研究获得本院医学伦理学委员会批准，且所有研究对象均知情同意。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：所有患者经头颅CT明确诊断为SAH，然后行头颅CT血管造影(CTA)或数字减影血管造影(DSA)确诊为颅内动脉瘤，发病7 d内入院并行CTP检查；无其他脏器严重疾病患者；年龄≥18岁患者；住院时间>7 d患者；由直系亲属知情同意并签署知情同意书，提供患者的详细资料。排除标准：SAH 合并硬膜外血肿、硬膜下血肿、脑内血肿或明显脑挫裂伤患者；伴有心、肝、脾、肺、肾等重要脏器损伤患者；其他中枢神经系统疾病以及术前头颅CTA或DSA提示严重脑血管痉挛的患者；入院时已发生DCI患者；治疗过程中死亡的患者；未签署科研研究知情同意书患者。

1.3 早期低脑血流量和高乳酸血症检测

DCI诊断标准：出现头痛、呕吐、视乳头水肿等颅内压增高症状；发病24 h内经CT检查诊断为SAH，住院治疗1周以上意识由清醒转为嗜睡、昏迷；SAH症状经治疗好转或稳定后又出现恶化，伴血象高、发热且无感染迹象；依据脑血管痉挛部位的不同产生相应的局灶体征如偏瘫、失语、失认和失用症，神经系统局部损害症状可在数日内逐渐出现，也可在突然发生后数分钟-1 h达高峰；符合上述标准的一二项，且上述症状不能用再出血、颅内血肿、脑积水、发热、电解质紊乱等解释，判定为DCI[6]。

临床医生应根据病历信息及临床检查详细记录SAH患者的年龄、性别、BMI、烟酒嗜好，高血压病、糖尿病史和现状、治疗方式，责任动脉瘤位置、血肿形成、脑积水、有无高乳酸血症、Hunt-Hess分级、Fisher分级等。高乳酸血症诊断参照前人方法[5]。Hunt-Hess分级按临床表现分为Ⅰ～Ⅴ 级：Ⅰ 级为无症状或仅有轻微头痛或颈强直；Ⅱ 级为头痛和颈强直明显，其余颅神经麻痹症状不明显；Ⅲ级为患者出现意识障碍，有嗜睡、烦躁不安等；Ⅳ级为患者接近昏迷、不能活动、有早期去皮质强直、出现植物神经障碍；Ⅴ级为患者深度昏迷、有去皮质强直、处于濒死状态[7]。Fisher分级依照颅部CT检查表现判定：Ⅰ级为无积血；Ⅱ级为积血厚度<1 mm，无血凝块；Ⅲ级为积血厚度≥1 mm；Ⅳ级为颅内出现血肿或有脑室内出血[8]。CTP检查参照前人方法，应用GE LightSpeed 64层螺旋CT扫描，将CT扫描的轴位图像上传至GE-ADW4.3后处理工作站上进行数据分析，分别进行重建和计算CBF、CBV、MTT及TTP[9]。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者临床特征比较

90例SAH患者中35例(38.89%)发生DCI，55例(61.11%)未发生DCI。2组患者在性别、Fisher分级、Hunt-Hess分级、血肿形成、脑积水、有高乳酸血症、CBF、CBV、MTT、TTP方面差异显著(P<0.05)。其中，DCI发生组在高乳酸血症患者比例方面显著高于DCI未发生组(P<0.05)，在CBF方面显著低于DCI未发生组(P<0.05)(表1)。

2.2 CTP预测DCI的ROC曲线下面积、诊断界值及其对应的敏感度和特异度

CBF、CBV、MTT、TTP的ROC曲线下面积分别为0.88、0.70、0.89、0.73，预测DCI最佳诊断界值分别为15.95 mL·100 g-1·min-1、1.77 mL·100 g-1、9.62 s、11.48 s(表2)。

表1 2组患者临床特征比较

表2 CTP预测DCI的ROC曲线下面积、诊断界值及其对应的敏感度和特异度

2.3 影响SAH后DCI发生的单因素Cox回归分析

单因素Cox回归分析显示，男性、有高乳酸血症、Hunt-Hess分级≥Ⅲ级、Fisher分级≥Ⅲ级、血肿形成、脑积水、CBF<15.95 mL·100 g-1·min-1、CBV<1.77 mL·100 g-1、MTT≥9.62 s、TTP≥11.48 s可能是SAH后DCI发生的危险性因素(P<0.05)(表3)。

表3 影响SAH后DCI发生的单因素Cox回归分析

2.4 影响SAH后DCI发生的多因素Cox回归分析

将以上变量进行多因素Cox回归分析显示，有高乳酸血症、Hunt-Hess分级≥Ⅲ级、Fisher分级≥Ⅲ级、CBF<15.95 ml/100 g/min会增加SAH后DCI发生的风险(P<0.05)(表4)。

表4 影响SAH后DCI发生的多因素Cox回归分析

3 讨 论

50%～70%的SAH患者预后良好，若早期进行临床治疗消除再出血风险，约25%SAH患者会发生DCI。通常情况下SAH发病后4～7 d即可出现DCI，最晚至发病后2～3周出现。有研究显示，DCI是SAH患者较为常见的并发症，与SAH患者预后关系密切[10]。因此，早期预测DCI并进行有效临床处理对降低SAH患者病死率和改善预后意义较大。此外，明确SAH后DCI发生的发病机制对SAH患者寻找更佳的治疗靶点具有重要的临床意义。一般认为，脑血管痉挛是SAH后DCI发生的重要促进因素，可导致SAH患者出现脑梗死或神经系统功能损伤，造成患者预后不良。近期有研究指出，脑血管痉挛并不是唯一影响因素，SAH后DCI发生还与患者早期脑损伤、微血栓形成、皮层扩散去极化、脑血流自动调节失灵、细胞死亡、微血管痉挛、启动炎症级联反应和血脑屏障破坏有关[11]。

CTP作为监测脑组织微循环灌注状态的一种常用手段，在急性脑缺血、肿瘤等领域应用广泛，但在SAH 患者中较少使用。蒋洪涛等人通过探讨CTP预测急性重型胰腺炎发生胰腺坏死的价值，发现CTP能早期发现胰腺缺血，预测胰腺坏死，可以作为评价急性重型胰腺炎预后的临床指标[12]。李佳音等人通过探讨CT灌注成像在Borrmann Ⅱ型与Ⅲ型胃癌鉴别诊断中的应用价值，发现CTP指标清除率值>0.59 L/s时，诊断为Ⅲ型的灵敏度为0.70，特异度为0.80，清除率对Borrmann Ⅱ型与Ⅲ型胃癌的分型诊断有一定价值[13]。除急性脑缺血、肿瘤等领域外，CTP还用于SAH 患者。何秋光等人回顾性分析122例SAH患者临床资料，通过记录CTP相关参数(CBF、CBV、MTT、TTP)预测SAH后DCI的临床价值，发现CBF、CBV、MTT、TTP预测DCI最佳诊断界值分别为15.91 mL·min-1·mL-1、1.76 mL·100 g-1、9.65 s、11.46 s，MTT、CBF预测DCI价值较高，并提出CTP检查在早期预测DCI的发生过程中可靠[14]。赵一平等人通过探讨CT血管造影联合CTP在判断SAH患者DCI发生的价值，发现CBF诊断DCI具有较高的灵敏度和特异度，是否发生脑血管痉挛、脑血管痉挛严重程度及CT灌注彩虹图、CBF与SAH患者预后密切相关[15]。本研究同样发现CTP指标CBF、CBV、MTT、TTP的ROC曲线下面积分别为0.88、0.70、0.89、0.73，预测DCI最佳诊断界值分别为15.95 mL·100 g-1·min-1、1.77 mL·100 g-1、9.62 s、11.48 s。且单因素、多因素Cox分析显示CBF<15.95 mL·100 g-1·min-1会增加SAH后DCI发生的风险。本研究表明早期低脑血流量可预测SAH后DCI发生与否。

造成高乳酸血症的因素很多：氧气供应不足、休克、败血症使末梢循环不佳时，恶性肿瘤、药物将使乳酸过量；丙酮酸转化出现异常或处理乳酸的线粒体功能异常时。人体正常乳酸血浓度在1.3 mmol·L-1左右，高乳酸血症通常被定义为乳酸血浓度>2.25 mmol·L-1。本研究还发现有高乳酸血症会增加SAH后DCI发生的风险。这或许是因为体外循环期间的高乳酸血症多为氧供需失衡所致，体外循环本身的非生理灌注会造成全身或局部组织灌注不良，导致氧的供需不平衡，启动糖酵解过程，导致高乳酸血症的发生。

综上所述，早期低脑血流量和高乳酸血症可预测SAH后DCI发生，临床医师应密切关注SAH患者入院时脑血流量变化和是否伴有高乳酸血症。

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