自拟祛湿化浊去瘀汤联合别嘌呤醇对湿浊瘀阻型慢性尿酸性肾病氧化应激状态以及肾损伤的影响

苏志红

(湖北省当阳市人民医院，湖北 当阳 444100)

慢性尿酸性肾病(CUAN)是由于高嘌呤饮食、体内酶异常等导致嘌呤代谢紊乱而诱发高尿酸血症，尿酸盐沉积于肾髓质，引起间质性肾炎，疾病进展晚期可导致间质纤维化甚至肾萎缩，临床主要表现为水肿、蛋白尿、镜下血尿等[1-2]。该病的防治除低嘌呤饮食、禁酒、大量饮水、碱化尿液和对症治疗外，别嘌呤醇是目前西医临床上治疗CUAN的主要药物[3]。但别嘌呤醇常易引起皮疹、发热、胃肠道反应、肝肾功能损害等不良反应，患者服药依从性不理想。为了进一步改善预后，提高临床疗效，近些年在西医治疗基础上给予中医治疗逐渐应用在了临床当中，且取得了不错的临床疗效。2016年5月—2017年5月，笔者观察了自拟祛湿化浊去瘀汤联合别嘌呤醇治疗湿浊瘀阻型慢性尿酸性肾病患者的临床疗效及对肾功能、肾血流及氧化应激状态的情况，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取我院上述时期收治的112例CUAN患者为研究对象，诊断符合《内科学》[4]相关标准，中医分型参照《中药新药临床研究指导原则》[5]属于湿浊瘀阻型。排除急性尿酸性肾病者，患精神疾病或意识障碍者，合并心脏、肾脏等重大器官功能不全及肿瘤者。患者及家属均签署知情同意书自愿参加本次研究。随机将112例患者分为2组：对照组56例，男30例，女26例；年龄34～71(49.7±8.1)岁；病程1～10(5.6±0.9)年。观察组56例，男29例，女27例；年龄38～69(48.5±7.6)岁；病程1～11 (5.5±0.4)年。2组性别构成、年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法 2组均给予低嘌呤饮食、禁酒、碱化尿液等常规治疗。对照组同时给予别嘌呤醇口服，100 mg/次，2次/d；观察组在对照组治疗基础上给予自拟祛湿化浊去瘀汤治疗，组方：车前子25 g、红花5 g、川牛膝10 g、土茯苓10 g、益母草15 g、五加皮12 g、黄柏8 g、牛膝10 g、苍术8 g，1剂/d，水煎服， 14 d为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.3观察指标 ①按照《中药新药临床研究指导原则》[5]对患者治疗前后主要临床症状(关节肿痛、浮肿、食少纳呆、腰脊酸痛、夜尿、疲倦乏力、面色萎黄)进行评分，按照无、轻、中、重不同程度分别记为0，1，2，3分。②检测2组治疗前后血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、尿微量白蛋白排泄率(UAER)、肾小球滤过率(GFR)、血尿酸(UA)水平，并计算肾病指数。③治疗前后采用超声多普勒检查仪(西门子ACUSONS2000，探头频率3.5 MHz)检查肾主动脉(MRA)、肾段动脉(SRA)、叶间动脉(IRA)中段收缩期峰值流速(Vsmax)、舒张末期最低流速(Vdmin)及阻力指数(RI)。④抽取清晨空腹采集静脉血3～5 mL， 采用硫代巴比妥酸比色法测定血清丙二醛(MDA)水平，采用比色法测定总抗氧化能力(TAOC)，采用羟胺测定法测定超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用酶联免疫吸附法检测晚期蛋白氧化产物(AOPP)水平。

2 结 果

2.12组治疗前后主要临床症状积分比较 治疗后2组关节肿痛、浮肿、面色萎黄、食少纳呆、夜尿、疲倦乏力、腰脊酸痛积分明显降低(P均<0.05)，观察组症状积分显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后主要临床症状积分比较分)

组别n夜尿治疗前治疗后疲倦乏力治疗前治疗后腰脊酸痛治疗前治疗后对照组562.54±0.261.26±0.12①2.32±0.281.39±0.16①2.01±0.140.99±0.08①观察组562.55±0.230.89±0.11①②2.35±0.220.81±0.15①②2.03±0.130.52±0.02①②

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后肾功能比较 治疗后2组SCr、BUN、UAER、UA和肾病指数较治疗前均明显降低(P均<0.05)，而GFR明显升高(P均<0.05)，观察组上述各项指标改善情况均显著优于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组治疗前后MRA、SRA、IRA的Vsmax、Vdmin、RI比较 治疗后2组MRA、SRA、IRA的Vsmax、Vdmin均明显提高(P均<0.05)，RI均明显降低(P均<0.05)，观察组上述指标改善情况明显优于对照组(P均<0.05)。见表3～5。

表2 2组治疗前后肾功能指标比较

组别nGFR/(mL/min)治疗前治疗后UA/(μmol/L)治疗前治疗后肾病指数治疗前治疗后对照组5689.9±9.22101.3±10.9①578.6±19.4351.3±17.2①249.5±43.2167.3±18.9①观察组5687.4±9.09109.7±10.4①②571.7±21.8228.4±16.4①②246.3±43.5129.5±14.4①②

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组治疗前后MRA、SRA、IRA的Vsmax比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

表4 2组治疗前后MRA、SRA、IRA的Vdmin比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

表5 2组治疗前后MRA、SRA、IRA的RI比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

2.42组治疗前后氧化应激指标比较 治疗后2组MDA、AOPP水平均明显降低(P均<0.05)，SOD、TAOC水平均明显上升(P均<0.05)，观察组上述各指标改善显著优于对照组(P均<0.05)。见表6。

3 讨 论

表6 2组治疗前后氧化应激指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

目前多项研究显示，尿酸可引起肾小球流体静力压增加，直接刺激入球动脉血管的平滑肌细胞增生，导致管壁硬化，丧失自身调节和保护机制；随后动脉压传入肾小球，引起肾小球高压，产生肾小球肥大、硬化；此外尿酸还可导致肾动脉狭窄以及肾血流动力学改变[6]。肾脏血供在正常状态下由呈树枝状肾动脉、段动脉、叶间动脉、弓形动脉、小叶间动脉逐级供给，但肾脏病变后，各级动脉血流出现不同程度的减少[6]。当进入肾病微量蛋白尿期，肾脏处于高灌注状态，导致血管床阻力增加伴毛细血管腔变窄，使肾脏舒张期血流减少。在肾血流动力学指标中，Vmax主要反映肾血管的充盈和供血情况，Vmin主要反映肾血流灌注量，RI主要反映肾血管弹性及阻力状态，肾血流动力学变化对肾损伤具有重要的诊断价值[7]。

造成CUAN肾脏解剖结构改变和功能损伤的具体机制尚不清楚，可能由于尿酸是一种促炎因子,它能刺激单核细胞化学吸附蛋白1、白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子α的合成和释放，而这些物质能直接损伤肾脏血管内皮[8]；同时，高尿酸状态下，维持氧化与抗氧化系统平衡的氧自由基过多的产生，肾脏组织正常的氧化/还原反应的动态平衡被破坏，会诱发肾脏组织产生大量的细胞因子及生长因子，促进CUAN的发生与发展。氧化应激反应是指机体活性氧的生成增加和/或机体清除活性氧的能力降低，导致活性氧的生成和清除失衡，过量的活性氧引起机体分子、细胞的损害[9]。研究表明，体内氧化应激水平的增加导致血管内皮功能损伤和动脉硬化加重，是肾功能损伤的重要环节之一[9-10]。目前，临床上常用的氧化应激指标有MDA、TAOC、AOPP、SOD，其中MDA是膜脂过氧化的终产物之一，其水平能够反映机体细胞损伤的程度；各种蛋白质氧化的终末产物总称为AOPP，其最为主要的作用是介导炎症因子释放，导致蛋白质氧化损伤；而TAOC代表机体对氧自由基的酶性及非酶性清除能力总和；SOD是防御内外环境中超氧离子损伤的一种特异性酶，构成机体对自由基损伤的第一道防线，而且是能够反映肾脏及机体氧化应激状态的重要指标[2,10]。

别嘌呤醇是西医治疗该病的首选药物。别嘌呤醇是结构上环绕于黄嘌呤的化合物，通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，使尿酸生成减少，但其延缓慢性肾病进展的具体机制还不清楚,可能是由于别嘌呤醇降低血清尿酸水平后，引起肾小球流体静力压也降低，减少炎症因子的释放，从而减缓肾脏血管内皮的损伤、平滑肌增生以及管壁硬化[3，11]。然而，别嘌呤醇具有一定的毒副作用，且单纯的应用此类药物治疗并不能完全获得满意的疗效，还需要寻找一种更加行之有效的治疗方法。

中医学认为，CUAN属“水肿”“痹病”“肾痨”等范畴，临床上表现以关节肿痛和/或水肿为主症，伴随症状为食少纳呆、腰脊酸痛、夜尿多、疲倦乏力、面色萎黄等。本病的形成或源于先天，或成于后天：一部分患者为先天禀赋不足，气血虚弱，周流不畅，血停为瘀，痰瘀互结，与外邪相合，阻闭经络，深入骨骼，郁久化热，邪伤于肾所致；另一部分患者多为中老年形体肥胖的痰湿体质患者,饮食不节,恣啖肥甘,沉饮酗酒,易感受风寒湿邪或风湿热邪,痹阻关节，久则酿湿成痰化浊，煎液成瘀，终致湿浊痰瘀阻于肾，肾气渐亏，不能分清泌浊。因此，病机关键在于湿热内蕴,痰瘀内阻[12]。本研究所用祛湿化浊去瘀汤方中车前子泄浊利尿；红花活血化瘀；川牛膝活血化瘀、利尿通淋、引瘀血从下而出，又可以引诸药下行；土茯苓泄浊解毒,健胃利湿,通利关节；益母草活血化瘀、淡渗利水；五加皮祛湿利水,补益肝肾；黄柏、苍术清热燥湿、泻火解毒。现代药理研究表明，黄柏能够改善肾脏微循环，扩张肾动脉血管，增加肾血流，还能够抑制尿酸性肾病大鼠肾组织肿瘤坏死因子α及环氧化酶-2表达，从而减轻炎性因子对肾脏的炎性损伤，具有显著的肾保护功能[13]。红花则能够抗炎、抗氧化应激，保护血管内皮细胞，改善肾脏血流动力学，抑制肾组织的纤维化，改善肾功能[14]。

本研究结果显示，治疗后2组主要临床症状积分和SCr、BUN、UAER、UA、MDA、AOPP、TAOC及肾病指数均明显降低，而GFR、SOD水平明显升高；2组肾脏动脉血流动力学指标均显著改善，而观察组患者上述各指标改善明显优于对照组。提示在西医常规治疗的基础上给予自拟祛湿化浊去瘀汤联合别嘌呤醇能够显著改善湿浊瘀阻型慢性尿酸性肾病患者的肾功能、肾血流动力学，具有较好的肾保护效应，机制可能与抑制氧化应激状态有关。

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