不同强度华法林与利伐沙班对高龄心房颤动患者的抗凝疗效与安全性比较

黄芳芳 汤云霞 翁少翔

心房颤动为临床上常见的心律失常，发病率随着年龄的增长而增加[1]，因可产生严重临床事件而受到人们的高度关注。心房颤动持续48h即可能形成左心房附壁血栓，左心耳是最常见的血栓附着部位[2]。血栓脱落可引起脑动脉栓塞，外周动脉栓塞等，是心房颤动患者致残、致死最高的并发症。有资料显示，非瓣膜病心房颤动（指无风湿性二尖瓣狭窄、无机械瓣或生物瓣、无瓣膜修复史的心房颤动）患者卒中的风险为无心房颤动者的5.6倍。华法林能有效预防非瓣膜病心房颤动患者血栓栓塞性并发症，但是抗凝治疗增加出血风险，尤其是在老年患者中。因此，国际标准化比值（INR）的控制范围，是临床亟需研究的问题。利伐沙班为Xa因子直接抑制剂，是一种比较理想的新型口服抗凝药[3]，既往有针对尚无血栓形成的心房颤动患者进行的研究表明，利伐沙班对于预防心房颤动卒中不劣于华法林。本研究选择已有左心房血栓形成的高龄心房颤动患者，比较不同强度华法林与利伐沙班抗凝的优劣性，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2014年1月至2016年1月在德清县人民医院就诊的54例非瓣膜性高龄（75～80岁）心房颤动患者作为研究对象，患者均在浙江大学附属邵逸夫医院食管超声检查示左心耳或左心房有附壁血栓形成。入选标准：（1）年龄 75～80 岁；（2）永久性心房颤动或持续性心房颤动病程超3个月；（3）CHA2DS2-VASC评分≥2分；（4）能够耐受经食管超声心动图检查。排除标准：（1）严重出血、血小板减少、对抗血小板或抗凝药物有禁忌证患者；（2）半年内有脑梗死、颅内出血、活动性消化性溃疡、血液系统及其他出血性疾病；（3）长时间服用非甾体类抗炎药物；（4）患有严重肝肾疾病；（5）华法林或利伐沙班过敏，依从性差。所有患者均经过栓塞风险评分法（CHA2DS2-VASC）进行评估，分数为2～6分；出血风险评估法（HAS-BLED）评分均在2分以上。本研究经德清县人民医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。54例患者按随机数字表法分成3组，低强度华法林抗凝组（低强度组），标准强度华法林抗凝组（标准强度组），利伐沙班组，各18例。3组患者一般资料比较均具有可比性，见表1。

表1 3组间一般临床资料的比较（例）

1.2 研究方法 所有入选的患者均检测心电图，动态心电图，血常规、大便隐血、肝肾功能及INR。

1.2.1 给药方法 低强度组服用华法林（3mg/片，芬兰奥利安公司产品），起始剂量为1.5mg/d，开始服药后每3d测1次INR。根据INR值调整华法林用量，每次调整剂量3～5d复查INR，直到INR连续2次稳定在目标范围1.5～2.0。此后每月测1～2次INR，监测时间为1年。如现严重出血事件则立即停药，轻度出血者在严密监测下继续用药。标准强度组方法如低强度组，使得INR稳定在目标范围2.0～3.0。利伐沙班组采用利伐沙班（20mg/片）15mg/d，（德国拜耳公司产品）顿服，不检测INR。

1.2.2 观察指标 治疗期间对患者的原有疾病按照指南进行标准治疗，如原有高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭等疾病的患者继续服用相应的治疗药物。抗凝治疗3、6、12个月分别至邵逸夫医院复查食管超声，统计左心房血栓检出例数、血栓栓塞事件发生率及严重出血发生率。其中，其中血栓栓塞事件包括短暂性脑缺血发作（TIA），脑栓塞，外周动脉栓塞等，严重出血包括消化道大出血，颅内出血或其它致命的大出血等。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件，计数资料以百分数表示，两组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 INR监测结果 低强度组、标准强度组患者治疗3个月时分别监测INR为1.72±0.81、2.23±0.57，治疗12个月时分别监测INR为1.83±0.64、2.31±0.49，均在本研究控制范围之内。

2.2 3组患者治疗期间血栓检出情况比较见表2。

表2 3组患者治疗期间血栓检出情况比较[例（%）]

由表2可见，治疗3、6、12个月时，3组比较血栓检出率差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 3组患者治疗期间血栓栓塞事件发生率比较见表3。

表3 3组患者治疗期间血栓栓塞事件发生率比较（例）

由表3可见，3组血栓栓塞发生率差异无统计学意义（P ＞0.05）。

2.4 3组患者治疗期间严重出血事件发生率比较见表4。

表4 3组患者治疗期间严重出血事件发生率比较（例）

由表4可见，低强度组与利伐沙班组比较，严重出血事件发生率无统计学意义（P＞0.05），标准强度组的出血发生率高于低强度组以及利伐沙班组患者，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

3 讨论

心房颤动是临床上最常见的快速心律失常之一，因可产生严重临床事件而受到人们的高度关注。据估算，全球心房颤动约为3 350万人，且患病率随着年龄的增长而增加。随着全球老龄化进程加快，心房颤动作为严重影响老年人群生活质量的慢性疾病越来越受到临床的关注。心房颤动是卒中的独立危险因素[4]，与心房颤动相关的卒中和无心房颤动者相比，其病死率、病残率以及住院天数均显著升高。2010年欧洲心房颤动指南提出了新的心房颤动患者脑卒中风险分级方法，即CHA2DS2-VASC评分系统[5]，该评分越高，其罹患卒中的可能性越大。因此，预防心房颤动引起的血栓栓塞事件，是心房颤动治疗策略中重要的一环。食管超声诊断左心房，左心耳血栓敏感性高，且能清晰显示血栓的部位、大小、形态及数目等。故本研究选用已明确有心房血栓形成的高龄心房颤动患者作为研究对象。

大量研究证实抗凝治疗能有效降低心房颤动患者脑卒中发生率，并已成为心房颤动脑卒中预防的核心策略。华法林作为使用长达半个世纪的抗凝剂，在栓塞预防方面发挥了重要的作用。但是抗凝治疗增加出血风险，特别是老年患者。并且该药物药代动力学和药效动力学指标难以预测，治疗窗窄，易受多种食物、药物影响，故需频繁监测并调整药物剂量，为实际临床应用带来诸多困难。INR是临床常用监测抗凝强度的指标[6]。具有高出血风险的老年心房颤动患者将INR控制在多大范围合适，一直是困扰临床医师的难题，因此也限制了华法林的临床应用。美国、加拿大及欧洲心房颤动指南。建议，INR的范围维持在2.0～3.0，超过3.0增加出血风险，低于2.0则出现抗凝不足的情况。有关东亚国家心房颤动患者华法林治疗的INR范围还是一个值得探索的问题。日本对心房颤动患者服用华法林安全有效INR范围作了大量研究。建议心房颤动患者应采纳低强度华法林治疗，心房颤动患者INR范围在1.5～2.5较为安全。一项对台湾815例高危心房颤动患者为期2年的回顾性研究结果显示，低强度和标准强度治疗组栓塞事件发生情况虽无统计学差异，但低强度组出血事件明显低于标准强度组。且从本研究中看出，应用低强度华法林抗凝疗效不劣于标准强度华法林抗凝，且严重出血例数较为减少。

利伐沙班为Xa因子直接抑制剂[7]，具有稳定的药代动力学特性，几乎不与食物和药物发生相互作用，无需监测INR，是一种理想的新型口服抗凝药。已在国内外上市并被批准用于静脉血栓栓塞性疾病的预防与治疗以及非瓣膜性心房颤动的卒中预防，但在我国临床中尚未广泛推广使用。本研究观察54例非瓣膜性心房颤动伴左心房血栓形成高龄患者分别口服利伐沙班与不同强度华法林抗凝治疗。经3、6、12个月随访，随访1年低强度组血栓检出率22.2%，标准强度组血栓检出率22.2%，利伐沙班组血栓检出率16.7%，3组比较差异无统计学意义（P＞0.05），证明在治疗左心房附壁血栓的疗效方面，3者的疗效相当。3个月随访血栓检出率（华法林组＞利伐沙班组，P＞0.05）差异无统计学意义，但在数值上利伐沙班组更有优势，显示利伐沙班在治疗血栓疗效的强度及速度上优于华法林。推测其原因，其一初始接受华法林治疗INR尚未达到预定目标，华法林剂量需不断调整；其二可能与利伐沙班的抗凝作用更强、生物利用度高相关。血栓栓塞事件与左心房血栓形成有直接关系，从本研究的统计数据中也表明，随着血栓检出率的下降，栓塞事件下降。低强度组、标准强度组、利伐沙班组严重出血率分别为16.7%、27.8%、11.1%。其中，低强度组与利伐沙班组比较P＞0.05；标准强度组与低强度组、利伐沙班组比较P＜0.05。提示本次研究中3组患者出血风险没有显著差异。但从数值上来看，利伐沙班组与低强度组要少于标准强度组。

综上所述，利伐沙班在非瓣膜性心房颤动伴左心房血栓形成高龄患者中治疗左心房血栓的疗效及安全性至少与华法林相当，与既往心房颤动抗凝治疗研究结果相一致，但利伐沙班更有优势。其优势在于治疗血栓的强度及速度上优于华法林，较少受食物和其他药物影响，服用方法简单，不需要频繁监测INR，患者依从性较高[8]。但是，利伐沙班的一个较明显的缺点在于其经济成本相对较高，无特定解毒剂，故影响其推广应用。因此，对于高龄心房颤动患者，亦可采用低强度华法林抗凝方案。当然，对于心房颤动血栓高危患者，需定期行经食管超声心动图筛查，做到早发现、早治疗，减少栓塞发生，降低致残率和病死率。本研究的不足之处在于样本量过小，研究结果可能存在偏倚，还需要积累更多的临床证据。

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