类风湿关节炎合并冠心病患者的冠状动脉病变特点及院内不良事件分析

周力 陈晖 李卫萍 高红丽 李东宝 赵慧强 姚道阔 李虹伟

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis， RA）是一种以多关节滑膜炎为特征的系统性自身免疫疾病，病变可累及循环、呼吸等多个系统。RA患者心血管疾病发病率是普通人群的4倍，其罹患冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的风险高达1.63倍，有40%～50% RA患者最终死于心血管疾病［1-2］。现已证实，RA本身就是早发动脉粥样硬化和冠心病的独立危险因素［3］。RA患者发生冠心病的危险因素及临床表现有其自身的特点［4-6］，此类患者的最佳血运重建策略尚有待进一步论证［7］。本研究以合并RA的冠心病患者为研究对象，回顾性分析其冠状动脉病变特点及接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）术后院内不良事件发生情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续纳入2009年1月至2017年6月在首都医科大学附属北京友谊医院心内科住院且接受PCI的RA患者69例，其中男性11例，女性58例，平均年龄（67.2±13.0）岁。所有患者均于入选前经风湿科专家确诊RA并签署知情同意书；其诊断符合2009年美国风湿病学会RA诊断标准［8］。

1.2 研究方法

1.2.1 基本资料收集 对所有患者进行完整的病史采集及体格检查，测量身高、腹围、体重和血压，询问高血压病、2型糖尿病、血脂代谢异常、吸烟以及心血管疾病家族史。记录患者RA病程、激素和抗风湿药的用量及疗程。入院后均通过彩色多普勒超声心动图测定左心室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）。入院次日清晨空腹8 h经前臂静脉采血，检测血常规、生化指标等，以上指标的测定在取血后当日上午由本院检验中心进行操作。

1.2.2 PCI操作及抗血小板治疗 由经验丰富的术者依据当前的指南和共识对患者进行PCI操作，首选经桡动脉入径。所有患者术前均予阿司匹林（累积量≥300 mg）及氯吡格雷（累积量≥300 mg）双联抗血小板治疗， 术后口服阿司匹林100 mg、每日1次，氯吡格雷75 mg、每日1次，至少维持12个月。随后长期口服阿司匹林或氯吡格雷单药抗血小板治疗。

1.3 观察终点及相关定义

本研究以住院期间主要不良事件发生率为观察终点，包括心源性死亡、PCI相关性心肌梗死（myocardial infarction， MI）、靶血管再次血运重建、支架内血栓形成、急性左心衰竭、消化道出血和对比剂肾病。

PCI相关性MI定义为术后肌钙蛋白升高超过正常上限值的5倍以上，并具备以下任何一项：（1）心肌缺血的症状；（2）新发的心肌缺血心电图表现或新发完全左束支传导阻滞；（3）术中并发症以及超声心动图显示新发的节段性室壁运动异常。靶血管再次血运重建定义为观察期间此次置入支架的冠状动脉（以左主干、前降支、回旋支、右冠状动脉四分法定义）再次行PCI或冠状动脉旁路移植术。对比剂肾病定义为应用对比剂72 h内血清肌酸酐水平与基线相比升高 25% 或 0.5 mg/dl（44.2 μmol/L）。

1.4 统计学分析

采用SPSS16.0软件进行统计学处理。计量资料采用均数±标准差表示。计数资料采用频数表示。

2 结 果

2.1 入选患者的基线特征（表1）

共纳入接受PCI的RA患者69例，其中非ST段抬高型心肌梗死（non ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）13例，急性前壁 MI 13例，急性下壁MI 9例，不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris， UAP）34例。

有55例（79.7%）患者冠心病传统危险因素≥1个，而作为传统危险因素之一的肥胖，却在此类患者中并不多见，仅有7例（10.1%）体重指数＞28 kg/m2。有24例（34.8%）患者有过长达5年以上的激素和（或）抗风湿药用药史；21例（30.4%）患者于入选时化验类风湿因子为阳性结果。

2.2 冠状动脉造影及PCI情况（表2）

表1 69例入选患者的基线特征

69例患者中有51例（73.9%）冠状动脉造影表现为多支血管病变；平均SYNTAX评分为（31.6±7.2）分。其中存在冠状动脉瘤样扩张患者8例（11.6%）。

69例患者共置入145枚支架， 其中裸金属支架2枚（为同一患者，因合并血小板减少症），药物洗脱支架143枚；平均每例患者置入2.1枚支架；有50例（72.4%）患者置入了长支架（支架长度＞30 mm）。有4例支架内再狭窄患者进行了药物洗脱球囊扩张，扩张后病变残余狭窄均＜30%。 尽管RA患者以多支血管病变为主，但只有21例（30.4%）患者进行了完全血运重建；在9例慢性完全闭塞病变患者中，成功开通闭塞血管并置入支架的有4例。

2.3 住院期间主要不良事件发生情况

69例RA患者平均住院时间为（9.57±2.13） d，而近两年来本院心内科住院患者的平均住院时间仅为（5.65±1.49） d。住院期间共有25例（36.2%）患者发生主要不良事件，其中心源性死亡1例（1.4%），因支架内血栓形成致靶血管再次血运重建2例（2.9%），PCI相关性MI 5例（7.2%），急性左心衰竭5例（7.2%），消化道出血4例（5.8%），对比剂肾病10例（14.5%，包括2例发生急性左心衰竭患者）。

表2 69例入选患者的冠状动脉造影及PCI情况

1例心源性死亡患者是因急性广泛前壁MI合并心源性休克行直接PCI，冠状动脉造影证实为左主干急性闭塞病变，术中应用主动脉内球囊反搏，术后仍持续泵衰竭并无法维持血压等生命体征，于手术当天抢救无效去世。

2例支架内血栓形成患者均于术后72～96 h内发生，符合亚急性支架内血栓形成。1例为接受择期PCI的下壁MI患者，术中于右冠状动脉置入1枚长支架（支架长度＞30 mm）；另1例为接受择期PCI的NSTEMI患者，于前降支串联置入2枚支架。2例患者术前类风湿因子均为阳性且红细胞沉降率升高，发生支架内血栓后均再次接受直接PCI术，并分别于罪犯血管再次置入1枚支架，术后经阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素及替罗非班联合抗栓治疗方转危为安。

5例PCI相关性MI患者中3例为处理前降支时导致对角支闭塞，1例为处理右冠状动脉时出现锐缘支闭塞，1例为处理前降支弥漫性病变时出现无复流现象。3例患者经术中对症给药及处理后均平稳下台。

5例急性左心衰竭患者中3例为前壁MI且合并多支血管病变，术中均应用主动脉内球囊反搏，但因病变复杂均未行完全血运重建治疗；术后经利尿、扩张冠状动脉等对症治疗后心功能逐渐稳定，超声心动图测定LVEF均低于45%。另有2例为NSTEMI合并主动脉瓣重度狭窄的高龄患者，术前即刻发生急性左心衰竭，经药物改善心功能后择期对罪犯血管行 PCI。

4例消化道出血患者中有3例为70岁以上女性。4例患者经静脉应用质子泵抑制剂，停用阿司匹林和低分子肝素后活动性出血均得到控制，便潜血转阴及血红蛋白稳定后出院，未发生致命性大出血。

10例对比剂肾病中有5例为基础肾功能不全患者，其术前血清肌酸酐水平均在120 μmol/L以上，估算的肾小球滤过率均低于60 ml/（min · 1.73m2）；其余5例患者术前血清肌酸酐水平在正常范围。10例患者在围术期均进行了静脉滴注生理盐水水化处理。

3 讨论

既往研究表明，RA患者具有较高的MI发病率以及心血管疾病死亡率。在冠心病传统危险因素中，吸烟以及运动减少会额外增加RA患者发生MI的风险；而低BMI患者比高BMI患者有更高的心血管疾病死亡率，这可能与类风湿恶病质导致机体肌肉减少和脂肪增加有关［9］。在本研究中，大多数患者合并1个以上危险因素，但肥胖比例仅有10.1%，提示肥胖在RA患者发生冠心病的风险中作用可能有限。

尽管冠心病传统危险因素在RA患者早发冠心病中的作用不容忽视，但传统危险因素并不能完全解释RA患者的冠心病风险。目前认为，RA和动脉粥样硬化都是炎症诱导的疾病，炎症在RA患者动脉粥样硬化的所有阶段均发挥了重要作用，并和冠心病传统危险因素具备协同效应［10］。此外，高剂量糖皮质激素等RA治疗药物也被认为会增加RA患者的冠心病风险［11］。本研究中红细胞沉降率增快、C反应蛋白升高及类风湿因子阳性患者不在少数，冠状动脉造影证实本研究患者的冠状动脉病变以多支血管病变为主，平均SYNTAX评分较高，且置入长支架患者比例极高，提示复杂病变多见。有研究显示，RA患者冠状动脉病变的病理生理机制除动脉粥样硬化、血栓形成、栓塞、痉挛以及血流动力学改变等常见因素外，动脉炎亦是其冠状动脉病变的重要发病机制［6］。此外，RA患者还常出现冠状动脉瘤样扩张［12］；本研究就发现高达11.6%的RA患者存在冠状动脉瘤样扩张。

本研究中2例支架内血栓形成患者术前类风湿因子均为阳性，且红细胞沉降率明显升高，提示存在炎症高反应性。尽管不能除外病变本身及操作原因所致支架内血栓形成可能，但对于处在RA活动期的冠心病患者，PCI还是尽可能在炎症活动得到有效控制的情况下择期进行，此时低剂量糖皮质激素治疗急性炎症可能会给患者带来获益［13-14］，但仍需要进一步研究来进行证实。

本研究10例发生对比剂肾病的患者中仅5例为合并基础肾功能不全的高危患者。尽管围术期对这些高危患者应用生理盐水进行了常规水化，但由于MI急性期血流动力学紊乱、复杂病变术中对比剂剂量较大、应用主动脉内球囊反搏以及水化不充分等多因素共同作用，导致69例患者中出现了10例（14.5%）对比剂肾病，远高于文献报道中一般住院患者0.6%～2.3%的对比剂肾病发生率［15］。提示对于RA患者应进行早识别、早预防，即使基础肾功能正常也应采取有效措施，以降低对比剂肾病发生的风险。

本研究样本量较小，未能就RA的类风湿活动度以及RA治疗药物对临床预后的影响展开进一步研究。作为一个单中心回顾性研究，本研究的结论还需大样本、前瞻性的对照研究来进一步验证。

综上所述，本研究显示，合并RA的冠心病患者其冠状动脉以多支复杂病变为主，此类患者接受PCI围术期的并发症发生率较高。临床工作中应采取有效的预防及治疗措施，以减少RA患者不良事件的发生并改善预后。

[1] Symmons DP， Gabriel SE. Epidemiology of CVD in rheumatic disease， with a focus on RA and SLE.Nat Rev Rheumatol，2011，7（7）： 399-408.

[2] Avina-Zubieta JA，Thomas J， Sadatsafavi M， et al. Risk of incident cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis： a meta-analysis of observational studies.Ann Rheum Dis， 2012 ，71（9）：1524-1529.

[3] Pieringer H， Brummaier T， Schmid M， et al. Rheumatoid arthritis is an independent risk factor for an increased augmentation index regardless of the coexistence of traditional cardiovascular risk factors. Semin Arthritis Rheum， 2012， 42（1）：17-22.

[4] van den Oever IA， van Sijl AM， Nurmohamed MT.Management of cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis： evidence and expert opinion. Ther Adv Musculoskelet Dis， 2013，5（4）：166-181.

[5] Martín-Martínez MA， Castañeda S， González-Juanatey C，et al.Cardiovascular risk assessment in rheumatoid arthritis： What goals should be achieved？ Semin Arthritis Rheum， 2015，44（6）： e20-e21.

[6] Ruscitti P， Cipriani P， Masedu F， et al.Increased cardiovascular events and subclinical atherosclerosis in rheumatoid arthritis patients： 1 year prospective single centre study.PLoS One， 2017，12（1）： e0170108.

[7] Lai CH， Lai WW， Chiou MJ， et al.Outcomes of percutaneous coronary intervention in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus： An 11 year nationwide cohort study.Ann Rheum Dis， 2016， 75 （7）：1350-1356.

[8] Banal F， Dougados M， Combescure C， et al. Sensitivity and specificity of the American College of Rheumatology 1987 criteria for the diagnosis of rheumatoid arthritis according to disease duration： a systematic literature review and meta-analysis.Ann Rheum Dis， 2009，68（7）：1184-1191.

[9] Ambrosino P， Lupoli R， Di Minno A， et al. Subclinical atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. A metaanalysis of literature studies.Thromb Haemost， 2015，113（5）：916-930.

［10］ Hong J， Maron DJ， Shirai T， et al.Accelerated atherosclerosis in patients with chronic inflammatory rheumatologic conditions.Int J Clin Rheumtol， 2015，10 （5）：365-381.

［11］ Faden G， Viapiana O， Fischetti F， et al. Cardiovascular risk stratification and management of patients with rheumatoid arthritis in clinical practice： The “EPIDAURO registry”.Int J Cardiol，2014，172（2）： 534-536.

［12］ Giles JT， Szklo M， Post W， et al.Coronary arterial calcification in rheumatoid arthritis： comparison with the Multi-Ethnic study of atherosclerosis.Arthritis Res Ther，2009，11 （2）：R36.

［13］ Arida A， Protogerou AD， Konstantonis G， et al.Atherosclerosis is not accelerated in rheumatoid arthritis of low activity or remission， regardless of antirheumatic treatment modalities.Rheumatology （Oxford）， 2017，56（6）：934-939.

［14］ Mason JC， Libby P.Cardiovascular disease in patients with chronic inflammation： mechanisms underlying premature cardiovascular events in rheumatologic conditions.Eur Heart J， 2015， 36（8）：482-489c.

［15］ 陈韵岱， 陈纪言，傅国胜，等.碘对比剂血管造影应用相关不良反应中国专家共识.中国介入心脏病学杂志，2014，22（6）：341-348.