疏风通络方对咳嗽变异性哮喘患者血IL-4和IFN-γ的影响❋

陈月宁，翁小光，谢文堂

(佛山市高明区中医院，广东 佛山 528000)

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma, CVA)是一种以慢性、反复发作性咳嗽和具有气道高反应性为特征的非典型性哮喘，多在清晨或夜间加重，无明显气促及喘息症状[1]，其发病占慢性咳嗽病因的14%～33%[2]。单纯抗生素和止咳药物治疗CVA的疗效欠佳且易反复，长期使用激素类药物的副作用大，大多数患者难以接受。近年来，中西医结合治疗CVA成为新趋势和新方向。采用疏风通络方治疗风哮型咳嗽变异性哮喘患者30例，取得较显著的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年7月至2017年12月在佛山市高明区中医院内科就诊且诊断为风哮型咳嗽变异性哮喘(CVA)患者60例为研究对象，采用随机数字表法分成治疗组、对照组各30例。其中治疗组30例，男18例，女12例；年龄30～66岁，平均年龄(49.6±8.7)岁；病程6～23个月，平均病程(14.6±4.5)个月。对照组30例，男19例，女11例；年龄33～64岁，平均年龄(44.1±8.6)岁；病程6～25个月，平均病程(15.2±4.7)个月。2组性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准

1.2.1 西医诊断标准 参考中华医学会呼吸病学分会制定的《咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)》诊断标准[3]：咳嗽持续或反复发作大于2个月，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；支气管激发试验阳性，或呼气峰流速日间变异率(PEFR)>20%，或支气管舒张试验阳性；支气管舒张剂治疗有效；排除其他原因诱发的慢性咳嗽。

1.2.2 中医辨证标准 参考《支气管哮喘中医专家诊疗共识(2011)》辨证论治标准[4]和《中药新药临床研究指导原则(试行)2002》有关“哮证”[5]内容进行中医辨证。主症：①咳嗽，多在晨起或睡前发作，发作时喉中哮鸣有声，止时如常人，反复发作；②痰少或无痰；③起病前多自觉咽痒，或鼻、眼、耳发痒，喷嚏、鼻塞、流涕。次症：①无明显寒热倾向；②舌淡苔薄白；③脉浮紧或浮滑。上述主症3项(咳嗽必备)或主症2项(咳嗽必备)、次症2项即可诊断。

1.2.3 纳入标准 符合西医诊断及中医辨证标准；年龄30～70 岁；取得患者知情同意并签署知情文件。

1.2.4 排除标准 合并有肺心病、呼吸衰竭、肺结核、肺癌、哮喘者；合并有严重心、脑、肝、肾、血液等并发症者；精神病患者；妊娠和哺乳期妇女；对本研究使用药物过敏者；入选研究前1个月内曾使用过糖皮质激素、白三烯受体调节剂者；依从性较差且无法按要求坚持服药者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 给予口服复方甲氧那明胶囊(克之胶囊，长兴制药有限公司，国药准字H20020393)每次2 粒，每日3 次，连续服用2 周。

1.3.2 治疗组 在上述治疗的基础上，给予疏风通络方：苏叶12 g，炙枇杷叶10 g，蝉蜕10 g，地龙10 g，杏仁10 g，防风10 g，荆芥10 g，牛蒡子10 g，黄芩10 g，桂枝5 g，炙甘草5 g，每日1剂。取药材浸泡30 min，加水400 ml煎煮至100～150 ml服用，每日1剂，连续服用2周。治疗期间嘱患者清淡饮食、禁辛辣、油腻之品，戒烟酒，适当运动，并停用其他平喘药物。

1.4 观察指标

1.4.1 临床症状评分 根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》有关“哮证”[5]内容，运用症状体征等级积分法，记录咳嗽、咯痰、咽痒、鼻塞、哮鸣音5个临床症状或体征，按病情程度无、轻、中、重分别计0、1、2、3分，评分越高症状越重，最高总分为15分。

1.4.2 肺功能指标 肺功能检查由呼吸科2名医师共同操作，以确保临床观察的准确性。主要检查指标包括用力肺活量(FVC)、第一秒用力肺活量(FEVl)、第一秒用力肺活量占预计值百分比(FEVl%)、1秒用力呼气量占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)和呼气流量峰值(PEF)，2组患者分别于治疗前后各检测1次。

1.4.3 血清学指标 2组患者均于清晨、空腹抽取静脉血10 ml，30 min内分离血清，-70℃ 冰箱保存，采用酶联免疫法(ELISA)检测血白介素-4(IL-4)和干扰素-γ(IFN-γ)，试剂盒分别购自北京同立海源科技有限公司、上海上西生物科技有限公司。血清学指标检验均由检验科专业人员严格按照说明书进行操作，2组患者分别于治疗前后各检测1次。

1.4.4 药物安全性评价 2组患者分别于治疗前后行血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、凝血功能和心电图等检查，并记录治疗期间出现的药物不良反应，以评价药物的安全性。

1.5 疗效评价标准

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)2002)》有关“哮证”[5]的疗效判定标准拟定。临床控制：哮喘症状完全缓解，即使偶尔有轻度发作不需要用药即可缓解，临床症状评分减少≥95%；FEVl(或PEF)增加量>35%，或治疗后FEVl(或PEF)≥80%预计值；显效：哮喘发作较前明显减轻，临床症状评分减少70%～94%；FEVl(或PEF)增加量范围25%～35%，或治疗后FEVl(或PEF)达到预计值60%～79%；好转：哮喘症状有所减轻，临床症状评分减少30%～69%，FEVl(或PEF)增加量范围15%～24%，仍需要用糖皮质激素或(和)支气管扩张剂；无效：临床症状评分减少<30%，FEVl(或PEF)测定值无改善或反而加重。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

表1显示，治疗组总有效率90.0%优于对照组76.7%，但经χ2检验差异无统计学意义(P=0.2056，χ2=4.576)。

表1 2组临床疗效比较[例数(%)]

2.2 2组临床症状评分比较

表2显示，治疗前2组临床症状评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组的咳嗽、咯痰、咽痒、鼻塞、哮鸣音5个临床症状评分均明显降低(P<0.01)，但治疗组改善临床症状评分优于对照组(P<0.05或P<0.01)。

2.3 2组肺功能(FEV1、FVC、PEF)和血清学指标(IL-4、IFN-γ)比较

表3显示，与治疗前比较，2组治疗后FEVl、FVC、FEVl/FVC和PEF有不同程度升高(P<0.05或P<0.01)，且治疗组升高幅度优于对照组(P<0.05)。

表2 2组临床症状评分比较

注：与治疗前比较：**P<0.01；与对照组同期比较:△P<0.05，△△P<0.01

表3 2组肺功能和血清学指标比较

注：与治疗前比较：*P<0.05，**P<0.01；与对照组同期比较：△P<0.05

2.4 2组血清学指标(IL-4、IFN-γ)比较

表3显示，与治疗前比较治疗后2组血清IL-4降低(P<0.01)，IFN-γ水平升高(P<0.01)；治疗后治疗组血清IL-4水平低于对照组(P<0.05)，IFN-γ水平高于对照组(P<0.05)。

2.5 2组药物安全性比较

治疗组有1例(3.33%)患者眩晕，对照组有2例(6.67%)患者皮肤瘙痒，上述患者经对症治疗后症状均得到缓解。

3 讨论

咳嗽变异性哮喘(CVA)的发病机理与支气管哮喘的发病机制相似，其与气道高反应性、嗜酸性粒细胞为主的多种细胞参与气道慢性炎症、IgE介导的变态反应及气道重塑等有关[1-6]。IFN-γ 和IL-4 分别是哮喘发病的Th1 和Th2 细胞因子[7]。IL-4 由淋巴细胞分泌，能提高机体T 淋巴细胞和免疫球蛋白水平，并可抑制IFN-γ 的合成与释放，促进炎症细胞在气道的聚集及活化[8-9]。IFN-γ是重要的抗哮喘因子，能够促进Th 细胞分化，也可抑制IL-4 的表达，从而抑制炎症细胞在气道的聚集及活化，两者共同参与CVA发病的全过程[10]。虽CVA的病情严重程度比支气管哮喘轻，但治疗不及时易发展成典型哮喘，将会严重影响患者的生活质量。复方甲氧那明胶囊是一种复合制剂，主要成分有盐酸甲氧那明、氨茶碱、那可丁、马来酸氯苯那敏等，具有解痉、平喘、止咳作用，可以改善哮喘患者的临床症状[11],但其对减轻气道高反应、抗过敏等作用较弱，疗效持久性不强，临床上常需与其他药物联合使用[12]。

根据CVA的临床症状属于中医学“哮病”“咳嗽”范畴，风哮型是哮病发作期最常见证型。疏风通络方集宣上开肺、止咳平喘于一体，方中苏叶发散风寒、开宣肺气；炙枇杷叶、杏仁止咳平喘；蝉蜕清热宣肺、祛风解痉，为治疗刺激性干咳要药；地龙平喘通络；防风、荆芥、牛蒡子祛风散邪、宣肺开表；黄芩清热燥湿、泻火解毒，桂枝祛风散寒，诸药宣降并用、散中有收以利肺之开合。现代药理研究表明，荆芥、防风、桂枝、黄芩有抗炎、抗过敏和免疫作用[13]，蝉蜕具有镇咳、祛痰、平喘、免疫抑制等作用[14]，地龙有抗组胺、舒张支气管而平喘作用[15]，杏仁亦能镇咳。

本文采用疏风通络方治疗风哮型CVA患者 30例，结果显示疏风通络方改善CVA患者的临床症状、肺功能优于复方甲氧那明胶囊，且能抑制CVA患者血清IL-4的表达，增强CVA患者血清IFN-γ的表达。国内也有相似研究，但病例选择、证型和中药处方不同。如樊彩娥[16]研究显示，射贝止咳液治疗小儿CVA 疗效明显优于酮替芬，主要通过抑制IL-4 水平及提高IFN-γ 水平，使Th1/Th2 失衡得到一定程度的纠正，减少病理活性产物的释放，从而控制气道炎症，减缓哮喘发作。陈世伟等[7]采用加味参附姜苓汤治疗围月经期咳嗽变异性哮喘患者具有较好的治疗效果，其作用机制可能与其促进围月经期咳嗽变异性哮喘患者IFN-γ 的表达和抑制IL-4 和IL-8 释放有关。

综上所述，疏风通络方治疗风哮型咳嗽变异性哮喘(CVA)总有效率高于对照组，疗效较确切，能明显改善患者的临床症状和肺功能，其作用机制可能是通过抑制患者血清IL-4和增强血清IFN-γ的表达而实现。

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