益肾祛痹汤治疗肝肾亏虚型膝骨关节炎的临床疗效评价及对关节液中炎性因子的影响

李志敏，李建强

(海口市中医医院推拿科，海口 570203)

骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种多发于中老年人群中以关节隐匿发作、持续钝痛为主要症状的骨科疾病，随着病情进展关节活动可因疼痛而受限，最终导致功能障碍[1-2]。骨关节炎是一种关节退行性病变的结果，而膝关节最易发生退变，因此膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)发病也最广泛[3]。KOA属于中医“骨痹”范畴，中医理论中，人到中老年肝肾气血衰少，风、寒、湿邪乘虚而入导致发病[4]。而长期以来，中医治疗骨痹积累了非常丰富的临床经验，中药在治疗的过程中无论是内服还是外敷都起到了关键性作用[5]。中医认为，肝肾亏虚、筋骨不荣是导致膝骨关节炎的主要病机之一。本研究采用益肾祛痹汤治疗KOA以益补肝肾，祛湿除痹，分析其对关节炎液及血清中的炎症因子的影响，以初步探讨益肾祛痹汤治疗膝骨关节炎的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

表1显示，选取2015年2月至2017年9月本院骨科门诊治疗的96例膝骨关节炎患者，所有患者均符合美国风湿学会制定的KOA 诊断标准[6]和《中医病证诊断疗效标准》[6]肝肾亏虚证，入组前所有患者签署知情同意书。采用按随机数字表法对照临床试验研究方法将所选96例患者随机分为对照组和观察组，2组年龄、性别、病程、发病部位、病情分级等一般资料经比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

表1 2组患者基线资料

1.2 纳入标准

所有入选患者年龄>40岁；所有患者均符合上述中西医诊断标准；近1个月内未接受过任何抗骨关节炎的治疗，包括药物和物理等保守治疗；Kellgren-Lawrence 分级为Ⅰ～Ⅲ级；患者及家属知情同意，并自愿作为受试对象接受和坚持治疗。

1.3 排除标准

骨关节炎严重经过手术治疗的患者；伴有类风湿关节炎、银屑病性关节炎、痛风关节炎等其他风湿病或伴有其他代谢性骨病；对本研究所采用的药物过敏者；有消化道疾病者；合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者；近3个月内使用过其他影响疗效和安全性判定药物的患者；妊娠或哺乳期妇女、精神病及不能正常表达患者。

1.4 治疗方法

对照组患者口服双醋瑞因胶囊(国药准字J20150097 TRB Pharma S.A.)每次1粒，每日2次；塞来昔布胶囊(国药准字J20120063 辉瑞制药有限公司)每次1粒，每日2次；疼痛症状缓解以后停用塞来昔布胶囊，双醋瑞因胶囊继续使用，4周为1个疗程，连续治疗2个疗程。

观察组患者在对照组治疗的基础上给予益肾祛痹汤治疗：牛膝 15 g，续断10 g，杜仲10 g，淫羊霍15 g，狗脊10 g，黄芪15 g，熟地黄15 g，威灵仙10 g，羌活10 g，独活10 g，秦艽5 g，当归10 g，川芎10 g，灸没药10 g，桃仁15 g，红花15 g，地龙10 g，水蛭5 g，党参10 g，炙甘草10 g。关节疼痛较甚、乏力显著者加千年健、骨碎补；低热心烦、午后潮红者去熟地黄，加生地黄、何首乌、枸杞子。每日1剂，每剂水煎2 次，取汁500 mL 混匀，分2次温服，4周为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.5 观察指标

1.5.1 膝关节功能评价 分别于治疗前、治疗4周及治疗8周比较2组Lequesne指数评分、Lyshom评分及膝关节疼痛评分：①参照Lequesne指数评分标准评估膝骨关节炎患者的病情程度和功能状态[7]，评分越高表明病情程度和功能状态越严重；②根据西安大略-麦克马斯特大学骨关节量表[8](WOMAC评分)对患者膝关节活动和疼痛进行评分，评分愈高疼痛愈重，关节僵硬愈严重；③采用视觉模拟(visual analoguescale，VAS)对膝关节疼痛评分，用标有0～9的10个数字标尺，“0”表示无痛，“9”表示最剧烈的疼痛。VAS评分越高，说明疼痛程度越重。

1.5.2 实验室指标 分别于治疗前及治疗8周后采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测2组患者关节液的白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、基质金属蛋白酶-1(MMP-1)、基质金属蛋白酶-3(MMP-3)及基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP -1)水平。

1.5.3 中医证候积分 参考《中药新药临床研究指导原则》(2002)版对肝肾亏虚证进行分级量化。主症按照无、轻、中、重分别记0、2、4、6 分，次症按照无、轻、中、重分别记0、1、2、3 分，舌脉不计。

1.5.4 治疗前后生存质量评价 分别于治疗前及治疗8周后参照AIMS2-SF评分量表对患者生存质量(QOL)[9]进行评价，包括躯体、症状、影响、社会及工作5个维度，所有条目记为1～5分，总分满分130分，评分愈高生存质量越好。

1.6 临床疗效评价

参照《中医病证诊断疗效标准》(1994年版)的疗效判定标准。痊愈：膝关节肿胀、疼痛等症状消失，关节活动恢复正常，X射线显示正常；显效：膝关节肿胀、疼痛等症状明显好转，患者关节活动不受限制，X 射线显示明显好转；有效：膝关节肿胀、疼痛等症状基本缓解，关节活动轻度受限，X线显示有好转；无效：疼痛等症状及关节活动无明显改善甚或加重，X 线无改变。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效比较

表2显示，观察组患者治疗总有效率89.6%，对照组患者临床总有效率77.1%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 Lequesne指数评分及VAS评分比较

表3显示，治疗4周、8周后Lequesne指数评分及VAS评分均明显降低，2组治疗4周后，Lequesne指数评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，而2组VAS评分差异有统计学意义(P<0.05)；2组治疗8周后Lequesne指数评分及VAS评分差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组临床疗效比较[例(%)]

注：与对照组治疗后比较:#P<0.05

2.3 2组患者治疗后WOMAC评分比较

表4显示，2组患者治疗4周、8周后关节疼痛、晨僵、身体功能及WOMAC总分均较治疗前明显降低(P<0.05)，观察组治疗后各项评分显著较对照组低(P<0.05)。

表3 2组不同时间Lequesne指数评分及VAS评分比较(分)

注：与本组治疗前比较:*P<0.05；与对照组治疗后比较:#P<0.05

表4 2组治疗前后WOMAC评分比较

注：与本组治疗前比较:*P<0.05；与对照组治疗后比较:#P<0.05

2.4 炎性指标比较

表5显示，2组患者治疗8周后IL-1β、TNF-α、IL-6、MMP-1及MMP-3均较治疗前明显下调(P<0.05)，且观察组的变化幅度显著较对照组大(P<0.05)，2组TIMP-1比较治疗前变化不甚明显(P>0.05)。

表5 2组患者炎性指标水平比较

注：与本组治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：#P<0.05

2.5 中医证候积分比较

表6显示，2组患者治疗后中医证候积分均显著降低(P<0.05)，观察组治疗后除神疲乏力、畏寒肢冷外，其余各项评分显著较对照组低(P<0.05)。

表6 2组中医证候及体征比较

注：与本组治疗前比较:*P<0.05；与对照组治疗后比较:#P<0.05

2.6 生存质量比较

表7显示，2组患者治疗后生存质量各项评分均显著降低(P<0.05)，观察组治疗后各项评分显著较对照组低(P<0.05)。

表7 2组生存质量比较

注：与本组治疗前比较:*P<0.05；与对照组治疗后比较:#P<0.05

3 讨论

KOA属于中医“骨痹”“痹症”等范畴。骨痹证候的记载可见汉·张仲景《金匮要略·中风历节病脉证并治》：“历节痛，不可屈伸”“其痛如掣”“诸肢节疼痛，身体尪羸，脚肿如脱”，病位在肝肾。寒湿痿痹、四肢拘挛、膝痛不可屈伸者，肝脾肾虚则寒湿之邪客之而成痹，及病四肢拘挛，膝痛不可屈伸。痹症日久不去损伤正气，进一步损伤肝肾，呈现气血亏虚、肝肾不足证候[10-11]。益肾祛痹汤中牛膝为君补肝肾、强筋骨，走而能补，性善下行，其能逐寒湿而除痹；杜仲、续断补益肝肾，强筋健骨，通利血脉；淫羊藿补肾壮阳，祛风胜湿，入肝肾强筋骨；狗脊苦温能温散风寒湿邪，补肝肾、强腰膝、坚筋骨，四者为臣，助君补益肝肾之功。威灵仙、秦艽祛风湿，通络止痛；羌活、独活辛散祛风，二者合用辛散周身、通痹止痛。黄芪补中益气、益卫固表；党参补气补血，当归补血活血，三者相配补气生血治疗气血亏虚。熟地黄补血养阴，川芎活血行气、祛风止痛；桃仁、红花活血祛瘀、通经止痛，与川芎配伍增加其活血止痛之功。没药活血止痛，助秦艽、独活止痹通络，以上均为佐使药。地龙通络止痛，适于血脉不畅、肢节不利；水蛭破血通经，甘草调和诸药，三者为使药，诸药相合补益肝肾、祛风除湿、诸症得消。膝骨关节炎主要的发病特点是膝部麻木或肿痛，其特点是初起疼痛为发作性，后为持续性，劳累后加重[12]。益肾祛痹汤治疗后患者的VAS评分大幅下降，评价关节功能的Lequesne指数、WOMAC评分也明显降低，表明益肾祛痹汤能有效减轻患者关节疼痛，有效防止关节软骨及结构的破坏，缓解膝关节功能受限，控制疾病的发展。

多数学者认为，KOA是老年关节退行性改变的结果，影响本病的重要因素是骨关节的应力失衡和滑膜炎症，病变部位始于关节软骨。研究显示，KOA发生时，患者体内的MMPs异常升高，与其抑制剂TIMPs的比例失衡、导致软骨细胞和细胞外基质的过量降解有关[13]。已有研究显示，KOA患者的滑膜和关节软骨中MMP-1、MMP-3的表达较正常患者高，而TIMP-1的变化幅度不大[14-15]。本研究发现，治疗后TIMP-1与治疗前无明显变化，MMP-1、MMP-3均较治疗前显著下降，这也说明益肾祛痹汤虽不能改善TIMP-1，但对MMP-1、MMP-3的表达具有调节作用。TNF-α和IL-1β被认为是KOA滑膜炎症的前炎症因子，也是调节炎症的始动因素，对细胞的破坏力较强，在改变软骨细胞结构和功能、降解软骨基质到参与滑膜炎性病变、影响骨代谢等多方面均发挥着重要作用。TNF-α和IL-1β可以诱导产生IL-6，而IL-6又与滑膜炎症密切相关，且IL-6又可以准确反映KOA的严重程度，检测其含量有助于判断病情[16-17]。本研究结果显示，益肾祛痹汤可以有效降低患者关节液中炎性因子TNF-α、IL-1β及IL-6水平，而患者的Lequesne指数评分、WOMAC评分及VAS评分也明显下降，由此表明益肾祛痹汤不仅可以减轻炎症反应，还能逆转软骨和滑膜的降解，进而改善患者的膝关节功能。

综上所述，益肾祛痹汤既能改善患者的临床症状，又可以从整体上调节患者的机体功能，降低机体的炎症反应，但就其具体的作用机制及远期疗效还有待进一步的观察研究。

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