黄芪桃红汤联合泼尼松治疗气虚血瘀型特发性肺纤维化疗效及对支气管肺泡灌洗液IGF-Ⅰ、IGFBP-4表达的影响

邓 飞，王 勇

(湖北省汉川市人民医院，湖北 汉川 431600)

特发性肺纤维化属肺部弥漫性疾病，病变局限于肺部，呈慢性、进行性发展，致死率相对较高，严重威胁患者生命安全[1]。目前，现代医学治疗特发性肺纤维化多以糖皮质激素、细胞毒药物和免疫抑制剂为主，但无法避免其毒副作用，导致预后较差、临床应用受限[2]。有研究表明，采用益气活血法治疗气虚血瘀型特发性肺纤维化，可明显改善临床症状，提高生活质量，且能明显减少西药毒副作用[3]。本研究观察了黄芪桃红汤联合泼尼松治疗气虚血瘀型特发性肺纤维化的疗效分析及对支气管肺泡灌洗液胰岛素样生长因子(IGF-Ⅰ)、胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)-4表达的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2014年2月—2016年11月我院诊治的118例气虚血瘀型特发性肺纤维化患者，西医诊断标准依据《特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案)》中相关标准[4]，中医辨证分型参照《中药新药临床研究指导原则》中气虚血瘀证相关标准[5]。症状：咳声低弱，咳喘气短，动则尤甚，痰中带血，或吐痰清稀，伴有胸部刺痛，血色暗红或成块，或自汗畏风，声低乏力，唇甲发绀；舌象：舌暗淡有瘀斑；脉象：脉细弱或弦涩。患者年龄50～75岁；处于非急性发作期，病情为轻、中和重度；均自愿签署知情同意书。排除伴有严重感染、肝肾功能障碍或心肺功能不全者；处于哺乳或妊娠期者；伴有血液疾病或精神疾病者；过敏体质者；合并严重胸膜病变、支气管扩张及慢性消耗性疾病者。采用随机数字表法将118例气虚血瘀型特发性肺纤维化患者分为2组：对照组59例，男38例，女21例；年龄50～74(63.21±7.45)岁；病程0.5～6(1.86±0.42)年；轻度12例，中度32例，重度15例。研究组59例，男41例，女18例，年龄51～75(64.06±7.82)岁；病程0.5～7(1.91±0.46)年；轻度14例，中度29例，重度16例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组均给予吸氧和对症支持治疗，对照组给予泼尼松(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207)口服，起始剂量每天0.5 mg/kg，连续口服4周，然后减量至每天0.25 mg/kg，连续口服8周，最后减量至每天0.125 mg/kg维持口服，均1次/d。研究组在对照组治疗基础上加用黄芪桃红汤治疗，处方：黄芪30 g、丹参15 g、川芎15 g、当归10 g、桃仁10 g、红花6 g，阴虚者加百合20 g、沙参15 g，阳虚者加附子10 g、桂枝10 g。每天1剂，水煎分早晚各服用1次。2组均持续治疗3个月。

1.3观察指标 ①临床疗效。依据《特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案)》[4]中相关标准评定2组治疗后临床疗效。显效：进行性呼吸困难、刺激性干咳等症状消失，肺功能表明限制性通气功能障碍恢复正常，肺部听诊显示吸气性Velcro音消失，胸部CT检出斑片状、云絮状阴影逐渐消失以及磨玻璃样改变；有效：进行性呼吸困难、刺激性干咳等症状减轻，肺功能和胸部CT明显好转，肺部听诊显示Velcro音明显减少，但没有完全消失；无效：症状加重，肺功能和胸部CT无明显好转或加重。以显效+有效之和计为总有效。②肺功能及动脉血气分析相关指标。应用肺功能仪检测2组治疗前后肺活量(FVC%)和一氧化碳弥散量(DLCO%)，并采用全自动血气分析仪检测2组治疗前后动脉氧分压[p(O2)]水平。③支气管肺泡灌洗液IGF-Ⅰ、IGFBP-4表达水平。2组治疗前后均选取左肺舌叶或右肺中叶(B4或B5)行支气管肺泡灌洗，通过双层无菌纱布过滤支气管肺泡灌洗液，在4 ℃条件下用1 200 r/min速度离心10 min，收集上层清液，于-70 ℃冰箱中保存，应用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测IGF-Ⅰ、IGFBP-4表达水平。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 治疗后，研究组临床治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组肺功能及动脉血气分析相关指标比较 治疗前，2组FVC%、DLCO%和p(O2)比较差异无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，2组FVC%、DLCO%和p(O2)均较治疗前显著升高(P均<0.05)，且研究组各指标均显著高于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组支气管肺泡灌洗液IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平比较 治疗前，2组支气管肺泡灌洗液IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，2组IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且研究组均显著低于对照组(P均<0.05)。见表3。

3 讨 论

特发性肺纤维化是一种致命性的间质性肺疾病，其主要病理改变有弥漫性肺泡炎症、细胞外基质过度沉积以及肺成纤维细胞增生，并以刺激性干咳和进行性呼吸困难为主要临床表现，晚期可并发肺心病，甚至引发呼吸衰竭而死亡。研究发现，细胞外基质降解减少、产生升高，上皮-间质转变，成纤维细胞凋亡受阻、异常增殖活化和转化为肌成纤维细胞，均与特发性肺纤维化发生密切相关[6]。IGF-Ⅰ可作为重要的致肺纤维化因子，主要在肺泡巨噬细胞中表达，其表达水平与肺纤维化病情严重程度呈正相关，可能是由于在肺损伤时炎症因子过量产生，刺激肺泡巨噬细胞合成分泌IGF-Ⅰ，IGF-Ⅰ不仅能促进肺泡和胚胎肺的发育，而且能促进肺成纤维细胞生长、抑制活化的肺成纤维细胞凋亡[7]。IGFBP-4属于类胰岛素样生长因子结合蛋白家族中重要一员，主要由支气管上皮细胞和肺泡细胞产生，肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液中存在IGFBP-4表达增加，其能结合IGF-Ⅰ，并通过调节IGF-Ⅰ的生理功能来发挥作用，促进肺纤维化进程[8]。泼尼松作为糖皮质激素药物，能抑制多种免疫效应细胞功能，减少肺泡巨噬细胞数量，同时抑制合成与分泌白细胞介素-1、转化生长因子-β等多种细胞因子，促使免疫复合物水平降低，进而减轻特发性肺纤维化患者纤维化和肺泡炎症，但泼尼松存在全身性变态反应、胃肠道刺激和易出血倾向等毒副作用，不适宜长期大剂量服用[9]。

表2 2组治疗前后肺功能及动脉血气分析相关指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

表3 2组治疗前后支气管肺泡灌洗液IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

根据特发性肺纤维化临床症状可归属于中医学“肺痹”“肺痿”等范畴，《症因脉治》曾载：“肺痹之成因，或形寒饮冷，或行热饮热，肺为华盖，恶热恶寒，或悲哀动中，肺气受损，而肺痹之症作矣。”指出情志不畅、过食寒热，造成肺气受损，引发“肺痹”；《太平圣惠方》提到：“若人气血虚弱，动作劳伤，或因汗下之后，津液枯竭，肺气不足，不能宣通诸脏，因成肺痿也。”认为机体气血不足、劳累过度均可致“肺痿”[10]。现代中医认为，本病病位在肺，并于脾肾二脏密切相关，多因内伤饮食、情志不畅、他病失治误治、外感六淫等因素，导致脾胃虚弱、肾精亏虚，损及肺脏，气血循行受阻，造成气滞血瘀、脉络失调，肺脏阳气不足、肺叶痿弱，终成此病[11]。本病本虚标实，其发生关键是气虚血瘀，故在临床治疗中应以益气活血为基本治疗原则。本研究所用黄芪桃红汤方中黄芪健脾补中、益卫固表、利尿退肿、升阳举陷、脱毒生肌；丹参祛瘀止痛、活血调经、除烦安神、凉血消痈；川芎活血行气、祛风止痛开郁；当归补血活血、调经止痛；桃仁活血祛瘀、止咳平喘；红花活血通经、散瘀止痛；诸药合用，共奏益气固表、活血化瘀之功效；阴虚者可加百合养阴润肺、清心安神，沙参养阴清热、益胃生津、润肺化痰；阳虚者可加附子补火助阳、回阳救逆、散寒止痛，桂枝通阳化气、发汗解表[12]。现代药理研究表明，黄芪中多糖、苷类成分能明显调节肺脏免疫功能，有效促进细胞生长，有利于肺间质纤维化恢复[13]；丹参能使纤溶酶活性增强，抑制成纤维细胞增生，能发挥逆转肺纤维化作用，同时其所含丹酚酸类化合物成分具有减轻脂质过氧化和清除自由基作用，从而抑制肺组织中过氧化物产生[14]；川芎不仅能明显降低血液黏度、抑制血小板聚集、抗心肌缺血，而且能增强免疫功能，促进肺泡炎症吸收，抑制肺间质增生，预防纤维化和胶原形成[15]。

本研究结果显示，治疗后，研究组临床治疗总有效率显著高于对照组，FVC%、DLCO%和p(O2)均显著高于对照组，支气管肺泡灌洗液IGF-Ⅰ、IGFBP-4表达水平均显著低于对照组。提示黄芪桃红汤联合泼尼松治疗气虚血瘀型特发性肺纤维化能明显提高治疗总有效率，改善肺功能及血气分析，降低支气管肺泡灌洗液IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平。

[参考文献]

[1] 夏婷婷,张丽婷,陈芳,等. 特发性肺纤维化的细胞学研究进展[J]. 医学研究生学报,2016,29(3):314-318

[2] 熊方,林洁如,叶贤伟,等. N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素治疗特发性肺纤维化41例临床分析[J]. 贵州医药,2015,39(1):30-31

[3] 杨丽梦,熊旭东. 熊旭东教授中西医结合治疗特发性肺纤维化的临床经验[J]. 中国中西医结合急救杂志,2016,23(3):310-311

[4] 中华医学会呼吸病学分会. 特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案)[J]. 中华结核和呼吸杂志,2002,25(7):387-389

[5] 国家中医药管理局. 中药新药临床研究指导原则:试行[S]. 北京:中国医药科技出版社,2002:54-58

[6] 王恺京,陆英,赵倩,等. 特发性肺纤维化的发病机制和临床治疗[J]. 中国医药导报,2015,12(12):32-35

[7] Gifford A H,Nymon A B,Ashare A. Serum insulin-like growth factor-1 (IGF-1) during CF pulmonary exacerbation: Trends and Biomarker Correlations[J]. Pediatr Pulmonol,2014,49(4):335-341

[8] 吴倩,孔灵菲,李振华,等. IGF-Ⅰ、IGFBP-4和IGFBP-5在特发性肺纤维化患者支气管肺泡灌洗液和血清中的表达及意义[J]. 中国医科大学学报,2016,45(3):255-259

[9] 焦明芝,亓梅,张宁,等. 缬沙坦联用泼尼松对特发性肺纤维化患者肺功能的影响[J]. 临床肺科杂志,2017,22(2):298-300

[10] 赵庆波,吴洪军,迟铁汉,等. 特发性肺纤维化中西医发病机制研究进展[J]. 河北医学,2016,22(11):1910-1912

[11] 辛大永,冯京帅. 益气软坚消癥法提高气虚血瘀型特发性肺纤维化患者生活质量的临床研究[J]. 世界中医药,2016,11(12):2714-2716;2721

[12] 徐雪峰. 自拟黄芪桃红汤辅助化疗对乳腺癌术后患者免疫功能的影响研究[J]. 现代中西医结合杂志,2016,25(23):2547-2549

[13] 秦书敏,林静瑜,黄可儿. 黄芪的免疫调节作用研究概述[J]. 中华中医药学刊,2017,35(3):699-702

[14] 赵彩霞,靳会欣. 丹参多酚酸盐的药理作用机制及临床应用研究进展[J]. 河北医药,2017,39(2):294-299

[15] 张翠英,章洪,戚琼华. 川芎的有效成分及药理研究进展[J]. 辽宁中医杂志,2014,41(10):2264-2266