COPD患者认知功能障碍及血浆NGAL、ET-1水平变化的研究*

戈艳蕾，刘聪辉，付爱双，崔紫阳，张婉，李立群，樊蕴辉，张嘉宾，张盼盼，王红阳，胡玲玲

（华北理工大学附属医院 呼吸科，河北 唐山 063000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）患者的中重度认知功能障碍易被误认为肺性脑病损伤，同时部分轻度认知障碍患者被临床医师忽视[1-3]。目前有研究表明，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL）可能是患者从轻度认知障碍进展为阿尔茨海默病的的早期标志物[4-7]。当机体存在缺血﹑缺氧时，可以增加内皮素-1（Endothelin-1, ET-1）的产生[8-10]。目前COPD患者NGAL﹑ET-1是否参与认知功能损伤尚不明确。本研究旨在明确COPD患者认知损伤情况，以便提升临床医师对COPD患者认知损伤的认识，同时探讨COPD患者认知损伤与NGAL﹑ET-1是否相关。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月-2016年9月于华北理工大学附属医院呼吸科住院COPD患者312例作为COPD组。选取同期本院89例年龄﹑性别﹑体重指数及受教育水平与之相匹配的健康查体人群作为对照组。所有受试者均签署知情同意书且均已排除既往有神经系统﹑精神疾病疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 认知功能评估 蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment, MoCA）评估所有受试者认知功能，要求10～15min内完成整个测定，MoCA评分总分≥26分为正常，总分＜26分为认知功能障碍[11]。

1.2.2 血浆NGAL、ET-1水平测定 入组后次日清晨，全部受试者空腹应用乙二胺四乙酸抗凝管抽取静脉血3 ml，3 000 r/min离心20min，留取血浆，用酶联免疫吸附法测定NGAL及ET-1，试剂盒购自天津灏洋生物制品有限公司，按照说明书要求进行实验操作。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS22.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验，相关分析用Pearson法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者MoCA量表评分比较

两组患者在视空间执行能力﹑注意力﹑延时回忆及总分比较，差异有统计学意义（P＜0.05），COPD组均比对照组低。两组患者在命名﹑语言能力﹑抽象及定向评分上比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见附表。

2.2 两组患者血浆NGAL、ET-1水平比较

对照组患者血浆NGAL﹑ET-1水平分别为（3.79±4.35）μg/L和（3.42±3.99）pg/ml，COPD 组患者血浆NGAL﹑ET-1水平分别为（11.22±6.55）μg/L和（10.66±6.57）pg/ml，两组患者血浆NGAL﹑ET-1水平比较，差异有统计学意义（t=17.337和16.858，均P=0.000），COPD组患者高于对照组患者。对照组有认知功能障碍患者血浆NGAL﹑ET-1水平分别为（6.58±0.33）μg/L和（23.14±3.66）pg/ml，无认知功能障碍患者血浆NGAL﹑ET-1水平分别为（2.57±2.15）μg/L和（9.33±2.09）pg/ml，两者血浆NGAL﹑ET-1水平比较，差异有统计学意义（t=58.630和14.805，均P=0.000）。COPD组有认知功能障碍患者血浆NGAL﹑ET-1水平分别为（9.14±0.32）μg/L和（38.57±0.33）pg/ml，无认知功能障碍患者血浆NGAL﹑ET-1水平分别为（2.66±1.03）μg/L和（10.41±1.66）pg/ml，两者血浆 NGAL﹑ET-1 水平比较，差异有统计学意义（t=45.827和28.014，均P=0.001）。

附表 两组患者MoCA量表评分比较 （分，±s）

附表 两组患者MoCA量表评分比较 （分，±s）

对照组（n =89） 4.34±0.74 1.87 ±0.82 4.88±1.00 2.1400±0.99 1.59±0.77 4.08 ±0.65 4.76±0.76 25.87±1.56 COPD组（n =312） 1.98±0.86 1.62 ±0.50 3.87±0.70 1.99±0.66 1.69±0.42 2.21±0.71 4.56±0.67 23.73±4.26 t值 23.559 4.08 24.012 1.183 0.596 8.484 0.484 2.288

2.3 COPD组患者血浆NGAL、ET-1水平与MoCA量表总分的相关性

COPD组患者血浆NGAL﹑ET-1水平与MoCA量表总分均呈负相关（均r=-0.786，均P=0.000）。血浆NGAL﹑ET-1水平增高，患者认知障碍损伤加重。

3 讨论

COPD是呼吸系统疾病中的一种常见病和多发病，其确切的发病机制目前尚不明确，目前研究认为局部及全身炎症反应可以造成肺部及肺外一系列表现。在慢阻肺肺外表现中，认知功能障碍近几年来开始被关注。除了目前已知的心脑血管疾病，如高血压﹑脑梗死及脑出血等，目前已有研究证实COPD也是认知功能障碍的独立危险因素[1-3]。目前认知障碍评估多采用认知量表。该量表在临床应用一方面受患者受教育程度﹑年龄等影响[12-14]。本研究发现，与对照组比较，COPD组的视空间执行能力﹑注意力﹑延时回忆及MoCA量表总分均较低，在命名﹑语言能力﹑抽象及定向评分上无差异。提示COPD患者认知功能障碍主要表现在执行功能﹑记忆力及注意力方面。

NGAL在1993年从人中性粒细胞过氧化物酶阴性颗粒中发现的一种分子量为25 kD的分泌性蛋白，属于载脂蛋白家族成员，最早NGAL作为肾脏功能受损的指标被研究，目前研究发现，在冠心病心肌缺血﹑心肌梗死﹑糖尿病及脑梗死患者中，血NGAL水平增高，同时研究证明NGAL可诱导趋化因子﹑白细胞介素等细胞因子的释放，因此，NGAL可以作为中性粒细胞激活的生物标志物[4-7]。新近有作者研究发现，在COPD急性加重期和稳定期患者中，存在血浆中NGAL水平升高，其中急性加重组患者NGAL水平升高更为显著，这提示NGAL在COPD炎症反应中发挥作用，目前研究证实COPD认知功能损伤与缺血缺氧导致的氧化应激反应相关，同时存在多个炎症细胞及炎症因子参与其中，但NGAL与认知功能障碍的发生关系尚不明确[12-14]。

ET是一种由21个氨基酸组成的血管活性肽，包含ET-1﹑ET-2及ET-3在内的异构体，广泛分布于血管内皮细胞﹑平滑肌细胞﹑神经元及神经胶质细胞，同时在上述细胞中存在ET-A和ET-B受体。目前研究认为ET-1是迄今发现的最强的缩血管物质[5]。可以导致血管收缩，出现缺血缺氧，同时可以促进炎症介质如白细胞介素-6﹑白细胞介素-8等因子的释放[8-10]。在神经系统中，由于ET-1导致强烈的脑动脉收缩，可以导致神经细胞损伤，海马区神经细胞对缺血缺氧反应极为敏感，因此，患者往往出现学习及记忆功能受损[15]。

本研究中发现，COPD组血浆NGAL﹑ET-1水平高于对照组；对照组和COPD组有认知功能障碍老血浆NGAL﹑ET-1水平高于无认知功能障碍者。此外，本研究进行的COPD组患者血浆NGAL﹑ET-1水平与MoCA量表总分的相关性研究发现，血浆NGAL﹑ET-1水平与MoCA量表总分呈负相关，这提示NGAL﹑ET-1与认知功能障碍发生存在一定相关性，但目前NGAL﹑ET-1在认知功能障碍发生过程的具体作用尚不明确。

综上所述，COPD患者认知障碍受损主要表现在视空间执行能力﹑注意力及延时回忆上，存在认知功能障碍患者中血NGAL及ET-1增高，这一现象在COPD合并认知功能障碍者中更明显，NGAL及ET-1在COPD患者认知功能障碍发生过程中的作用尚需进一步研究证实。

参 考 文 献：

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