临床药师对卵巢过度刺激综合征患者的药学监护Δ

孙 慧，王先利，庞艳玉，王萌萌，金 经，杨振宇，吴 越

(1.复旦大学附属妇产科医院药剂科，上海 200011； 2.复旦大学附属妇产科医院院长办公室，上海 200011)

药学监护工作是临床药师参与临床药物治疗工作的主要内容，对危重、应用药品品种多和特殊生理状态等重点患者进行药学监护[1]。近年来，辅助生殖技术的应用在一定程度上引发了卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)的发生，严重病例的用药品种数多，如果合并妊娠则属于特殊人群。临床药师应加强对该类患者的用药监护及用药重整，对妊娠期安全用药进行评估，依据规范化药学监护路径开展具体的药学监护工作，并对患者进行用药教育。

1 以日常药学查房工作为切入点，发现OHSS患者并采集病史

临床药师在日常药学查房过程中，每日审核住院病案系统，以此为切入点，可以事先了解住院OHSS患者信息和用药情况，再通过每日深入临床进行药学查房，对患者进行药学问诊并采集信息，获知患者的药物治疗方案和患者对药物治疗方案的认知以及用药能力，同时对患者进行综合评估，开展药学监护并进行患者用药教育。采集病史时，除了解患者基本信息、基本症状及体征外，还需重点关注以下几个方面：(1)高危因素。重点询问患者控制性超排卵药物使用情况、使用时间，是否妊娠和是否应用黄体支持药物等情况，如患者已妊娠或已胚胎移植进行黄体支持，则需列为重点患者进行用药监护，特别是妊娠期安全用药监护。(2)合并病史并做用药重整。重视患者既往疾病史，特别是合并使用其他药物治疗的患者，临床药师对目前使用的所有药物做用药整合，包括自备药，并进行全面分析和评估。(3)入院时OHSS的辅助检查和实验室检查。OHSS患者需要自测的指标包括腹围、体质量及24 h出入量等，实验室指标包括血常规(主要看血液浓缩情况)、肝肾功能及盆腹腔B超等(该部分可通过药学问诊并结合医学评估)。

2 对OHSS患者进行综合评估并进行分级监护

结合住院病案系统获知患者的药物治疗方案，通过药学问诊了解患者对药物治疗方案的认知及用药能力，评估是否存在用药问题及主要的药学监护方向(见表1)，并根据分级监护方法开展药学监护[2-5]。可依据患者病情和治疗药物的不同拟定患者所需的药学监护项目，结合药学监护的特点，从患者特殊病生理状态和所用药物特点等2个方面进行分级监护[6-7]。通过对OHSS患者实施标准化药学监护流程[8-10]，有助于药学服务的标准化，从而发现潜在的或实际存在的用药问题、解决实际发生的用药问题以及防止潜在的用药问题。

表1 OHSS重点患者的药学监护Tab 1 Pharmaceutical care for key patients with OHSS

3 制订监护计划并开展用药教育

3.1 结合患者药学问诊、病情和用药情况评估拟定监护计划，开展药学监护

结合患者每日主诉、症状、体征、实验室检查结果及临床诊疗用药，对患者进行用药监护，开展床旁一对一用药教育。参考药品说明书、诊疗规范及临床指南等开展药学监护，如羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的药品说明书提及没有心血管或肺功能危险的患者使用时，红细胞压积应不低于30%，实际临床中充分扩容后红细胞压积常<30%，将上述情况记录在用药监护表中，提请临床医师参考。此外，应考虑到患者处于早期妊娠的特殊生理状态，关注扩容药物羟乙基淀粉的安全性，药品说明书中动物试验结果显示羟乙基淀粉无致畸性，但尚无妊娠期女性用药的研究资料，早期妊娠患者仅在确有必要时方可使用。妊娠合并肝功能异常时，如使用多烯磷脂酰胆碱注射液，应提醒临床医师该药中含有苯甲醇，而苯甲醇可能穿过胎盘屏障，妊娠期女性应慎用。

3.2 制订药学监护评估表，对关键环节信息进行采集

3.2.1 用药前评估：主要包括采集患者基本信息，特别是是否妊娠等重要病史资料；是否存在可加重OHSS的高危因素(如多囊卵巢综合征、高雌激素水平、OHSS病史、应用人绒毛膜促性腺激素诱导排卵及黄体支持和使用高剂量卵泡刺激素等)；是否有基础疾病及合并用药，便于用药重整；临床表现，如症状、体征、主要实验室检查结果及用药适应证等。

3.2.2 药物治疗：主要记录患者整个治疗过程中的用药情况(包括右旋糖酐40葡萄糖注射液、羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液、低分子右旋糖酐氨基酸注射液、白蛋白及低分子肝素等)，并对患者进行用药监护。(1)用药期间给予适当监护。注意监测患者液体出入量、腹围、体质量及生命体征(如心率)，告知患者注意尿量、腹胀等症状，同时安慰患者，缓解患者的焦虑情绪；记录红细胞压积、电解质、肝功能、肌酐、尿素氮及凝血功能；了解血液浓缩程度及B超检查所示卵巢大小、腹水量的变化等。(2)羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的药学监护。治疗早期应监测血清肌酐水平、血压，定期检测电解质、24 h出入量；肝功能异常者应监测肝功能；扩容效能较强、作用时间较长及大剂量使用者，应监测血细胞比容和血浆蛋白浓度，避免引起容量过荷、心力衰竭。该药常见的不良反应为高钠血症、高氯血症，可见呕吐，心动过缓、心动过速，与剂量相关的凝血功能异常，即改变凝血机制，导致一过性凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间及凝血时间延长；长期中高剂量用药者，常出现难治性瘙痒，即使停药数周后，仍可出现并可能持续数月，可导致患者情绪紧张。(3)对右旋糖酐40葡萄糖注射液的药学监护。注意监测患者的凝血功能、血小板水平。因该药经肾脏快速排泄，可增加尿液黏度，导致少尿或肾衰竭，故少尿或无尿者禁用。该药的不良反应包括凝血障碍，可使出血时间延长，出现出血倾向，常与剂量相关；偶见发热、寒战；少数患者用药后可出现过敏反应。应关注患者是否有皮肤瘙痒，呼吸、脉搏加快及尿量减少等不适症状。(4)低分子肝素可引起出血，应观察患者有无出血点以及注射部位的小血肿，监测血小板计数，注意随访凝血功能和D-二聚体水平。(5)用药过程中随访白蛋白水平等，输注过程中可引起发冷、发热、恶心、呕吐、头痛、身体不适及皮肤潮红，还可见皮疹、瘙痒、荨麻疹、呼吸困难、心动过速或过缓及低血压等不良反应。(6)若患者为早期妊娠，需监护妊娠期用药的安全性。

3.2.3 用药后评估：(1)评估疗效，如症状(恶心、呕吐、腹泻及呼吸困难等)有无好转；各项指标(卵巢直径、心率、呼吸、血压、体质量、腹围、腹水、胸水、24 h补液量、24 h尿量、尿常规、血常规、凝血功能、肝功能、肾功能及电解质等)有无好转。(2)评估药品不良反应。输液过程中注意有无过敏样反应，类似中度流行性感冒的症状，心动过缓、心动过速，支气管痉挛，非心源性肺水肿，或皮肤瘙痒、荨麻疹、恶心、呕吐及哮喘等；口唇发绀、虚脱、血压剧降及支气管痉挛等严重不良反应；凝血障碍，使出血时间延长等情况。

4 药学监护步骤

(1)首先进行自我介绍，再介绍本次评估和药学宣教的目的，取得患者同意。(2)了解患者的健康现状和药物使用问题，对患者合理使用药物的能力、药物治疗效果进行评估，询问患者用药过程中是否遇到问题。(3)口头或书面提供药物信息，帮助患者增加对用药知识的认知和理解，可发放书面的教育材料帮助患者加强用药信息认识。如在用药方面存在问题，收集并评估问题，告知开具药品的医师，及时纠正药物治疗方案。(4)填写监护和宣教相关记录，并请患者进行满意度评价。

5 用药指导和患者教育要点

(1)提醒医护人员，建议首次使用右旋糖酐40葡萄糖注射液和羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液时，初始10～20 ml应缓慢静脉滴注，观察5～10 min患者有无不适，防止可能发生的过敏反应，出现寒颤、皮疹等应停药；因药物对凝血功能、肝肾功能有影响，提醒医师进行复查、监测；因药物可从肾脏快速排泄，增加尿液黏度，若出现少尿或无尿应停用。(2)提醒医师关注红细胞压积的变化，羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的药品说明书建议，没有心血管或肺动脉危险的患者使用胶体扩容剂时，红细胞压积应不低于30%。(3)嘱患者注意休息，避免剧烈运动、大幅度动作及腹部撞击，以避免卵巢扭转；注意尿量；如出现腹痛、胸闷、腹胀及阴道出血，及时于门诊就诊。(4)告知患者OHSS是一种自限性疾病，轻中度患者出院后必须接受随访，当恶心、呕吐、腹痛及腹胀加重时，应及时就诊；妊娠可加重病情、延长病程。(5)对于妊娠患者的黄体支持方面，可给予黄体酮肌内注射，告知患者如妊娠且病情加重，出现危重症且无法缓解时，有终止妊娠的可能。

6 典型案例

6.1 病例资料

某31岁女性患者，身高160 cm，体质量53.5 kg。因“取卵术后12 d，移植胚胎术后7 d，腹胀不适5 d”入院。患者平素月经规则，12岁初潮，6～7 d/28 d，量中，无痛经。末次月经：2016年4月13日。于4月28日进行促排卵治疗；5月15日取卵泡9枚；5月20日移植胚胎2枚；5月16—20日，给予黄体酮注射液1次10 mg，肌内注射，1日2次；5月22日，出现腹胀不适。5月24日，出现恶心、呕吐，并自觉尿量明显减少，伴轻微胸闷，夜间能平卧。B超检查显示，右卵巢：97 mm×85 mm×57 mm，内见多个大小不等低回声区，最大直径38 mm；左卵巢：64 mm×63 mm×54 mm，内见多个大小不等低回声区，最大直径29 mm；盆腔积液：后陷凹48 mm，前陷凹19 mm；提示：双卵巢增大伴多个囊性结构，盆腔积液。腹水：肝前18 mm；肝肾隐窝41 mm；左髂窝51 mm；右髂窝41 mm。急诊拟“卵巢过度刺激综合征”收入院。完善相关检查，入院诊断：OHSS；体外受精-胚胎移植术后。入院后，予以：(1)右旋糖酐40葡萄糖注射液1 000 ml，静脉滴注，1日1次，第1—10日；羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液1 000 ml，静脉滴注，1日1次，第2—10日；人血白蛋白30 g，静脉滴注，1日1次，第2日及第6—8日；羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液500 ml，静脉滴注，1日1次，第11日；右旋糖酐40葡萄糖注射液500 ml，静脉滴注，1日1次，第11日，补液支持治疗；(2)黄体酮注射液40 mg，肌内注射，1日1次，第1—13日；地屈孕酮片40 mg，口服，临时用1次及10 mg，口服，1日3次，第12日，黄体支持治疗；(3)多烯磷脂酰胆碱胶囊456 mg，口服，1日2次，第5—12日；异甘草酸镁注射液0.2 g+5%葡萄糖注射液250 ml，静脉滴注，1日1次，第7—11日；多烯磷脂酰胆碱胶囊456 mg，口服，1日2次，第12日，保肝治疗。

6.2 药学监护

6.2.1 扩容治疗的药学监护：该患者在促排卵治疗取卵术后7 d、移植胚胎术后2 d开始出现腹胀，进而出现恶心、呕吐、少尿及轻微胸闷，超声检查提示双卵巢增大、盆腹腔积液。根据分级监护标准，属于重点患者，实施相应药学监护。OHSS的补液处理，根据推荐给予白蛋白、血浆、低分子右旋糖酐和羟乙基淀粉等。低分子右旋糖酐和羟乙基淀粉均是较好的血浆代用品，扩容效果较好；另外，该患者白蛋白<30 g/L，并出现胸腔、盆腔和腹腔积液，因此，静脉输注白蛋白可增加血液胶体渗透压，减少渗出液，维持血管内血容量。监护要点：患者存在补充胶体渗透压扩容治疗的适应证，无禁忌证，药品品种选择合理。患者腹水增多并开始出现胸腔积液时，不除外与OHSS进展及白蛋白水平降低导致血液胶体渗透压降低有关，予以补充白蛋白治疗。但有研究结果表明，静脉补充白蛋白对OHSS症状的改善作用存在争议。有研究比较20%和5%不同浓度人血白蛋白对重症烧伤患者的治疗效果，结果提示，5%人血白蛋白能够有效维持血流动力学指标的稳定，避免胶体渗透压大幅波动。因此，药师建议，使用20%人血白蛋白时，可在等渗溶液(5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液)中稀释后输注。此外，应考虑到患者处于早期妊娠的特殊生理状态，羟乙基淀粉用于妊娠期女性的安全性研究资料较少，用于早期妊娠患者时需要权衡利弊。

6.2.2 黄体支持治疗的药学监护：该患者为体外受精-胚胎移植术后，应在取卵当日或胚胎移植时开始补充黄体酮，常持续使用至少2周，因此，予以黄体酮注射液40 mg，肌内注射，1日1次。监护要点：该患者为移植胚胎术后7 d，肌内注射黄体酮注射液进行黄体支持治疗。药师告知患者在黄体酮注射液治疗期间可能出现恶心、头晕及乳房胀痛等不适，长期肌内注射可能引起注射部位硬结、疼痛，早期出现时可对注射部位进行热敷，如在用药过程中出现不适不能耐受时，请及时寻求医护人员的帮助。

6.2.3 保肝治疗的药学监护：肝功能受损为OHSS的临床表现之一，患者出现氨基转氨酶异常可能为OHSS疾病进展导致；此外，该患者为体外受精-胚胎移植术后的妊娠患者，妊娠本身可加重肝脏负担，与妊娠相关的激素会给肝脏带来更多的代谢负担，黄体酮主要经肝脏代谢分解，长期连续应用也可引起肝功能异常。为避免肝功能进一步损伤，需进行保肝治疗。《中华妇产科学》(3版)指出，对于妊娠合并肝炎患者，可使用多烯磷脂酰胆碱保肝治疗。该患者肝功能轻度异常，给予抗炎护肝药异甘草酸镁及肝细胞膜保护剂多烯磷脂酰胆碱联合治疗。监护要点：患者存在保肝治疗适应证，无禁忌证，但需提醒临床医师，部分厂家的药品说明书中不推荐用于妊娠期女性，权衡利弊后如确需使用，应将情况充分告知患者。使用多烯磷脂酰胆碱胶囊期间应避免酒精等有害物质的摄入。

6.2.4 患者生活管理：告知患者宜食用高热、高蛋白和高维生素食物，饮食清淡并增加新鲜果蔬，注意休息，避免大幅度翻身、剧烈运动及腹部撞击以避免卵巢扭转，可适度下床走动以预防血栓形成。

综上所述，近年来，随着辅助生殖技术中控制性超促排卵的应用越来越多，OHSS的发病率逐渐升高，中度OHSS的发病率为3%～6%，重度为0.1%～2%[11-12]。OHSS患者常合并妊娠，妊娠可加重OHSS的临床症状，临床处理主要以药物治疗为主[13]。使用的药物包括低分子右旋糖酐、人血白蛋白等大分子溶液等，以提高胶体渗透压；低分子肝素等药物预防血栓、保胎及保肝等处理[14-15]。临床药师对患者整个住院期间的用药进行整合，包括患者自备用药和本次诊疗用药，使药学监护更加系统化，提高了工作的精准性和统一性；另外，在实际带教方面，有助于年轻妇产科临床药师的规范化培养。药学监护流程在我院试行不久，涉及包括OHSS等多个病种，在具体实践中也将对监护流程进行持续改进和完善，从而使药学监护流程成为高操作性的工作模式。

[1]吴永佩，颜青.临床药师参与临床药物治疗工作模式探讨[J].中国药房，2008，19(20)：1588-1590.

[2]沈筱云，方昱，祝德秋.心脏重症监护病房患者分级药学监护档案表的建立[J].上海医药，2016，37(21)：54-56.

[3]Humaidan P，Quartarolo J，and Papanikolaou EG.Preventing ovarian hyperstimulation syndrome：guidance for the clinician[J].Fertil Steril，2010，94(2)：389-400.

[4]Aboulghar MA，Mansour RT.Ovarian hyperstimulation syndrome：classifications and critical analysis of preventive measures[J].Hum Reprod Update，2003，9(3)：275-289.

[5]Golan A，Weissman A.Symposium: Update on prediction and mana-gement of OHSS. A modern classification of OHSS[J].Reprod Bio-med Online，2009，19(1)：28-32.

[6]曹畅，史涛，王卓，等.黑色素瘤切除术后肺栓塞抗凝治疗的药学监护[J].中国药物应用与监测，2017，14(5)：278-280.

[7]周鹏，徐寅鹏，黄鹂.临床药师对吸入用复方异丙托溴铵溶液致四肢震颤患者的药学监护[J].中国医院用药评价与分析，2017，17(11)：1572-1574.

[8]曾卫强，曲云婷，闫其星，等.抗肿瘤药物药学监护路径的建立和应用[J].中国药房，2016，27(35)：5017-5020.

[9]周佳，蔡和平，王学彬，等.临床药师促进降压药物合理使用的规范化监护流程探讨[J].中国医院，2011，15(10)：6-9.

[10] 卜一珊，徐彦贵，陈凡，等.分级药学监护制定与实施的探讨[J].中国医院药学杂志，2015，35(24)：2163-2165.

[11] Grossman LC，Michalakis KG，Browne H，et al.The pathophysiology of ovarian hyperstimulation syndrome：an unrecognized compartment syndrome[J].Fertil Steril，2010，94(4)：1392-1398.

[12] Serour GI，Aboulghar M，Mansour R，et al.Complications of me-dically assisted conception in 3500 cycles[J].Fertil Steril，1998，70(4)：638-642.

[13] 高敏芝，汪玉宝.卵巢过度刺激综合征的研究进展[J].生殖与避孕，2005，25(1)：41-45.

[14] 曹云霞，邹薇薇.卵巢过度刺激综合征及其防治[J].中国实用妇科与产科杂志，2013，29(9)：752-755.

[15] 李潇，刘水策，付凌婕，等.自发性卵巢过度刺激综合征系统综述[J].中国实用妇科与产科杂志，2015，31(9)：871-875.