格列喹酮联合阿托伐他汀治疗早期糖尿病肾病的疗效观察Δ

赵大坤，王 婧，刘 丽，俞 群#

(1.北京市丰台区南苑医院内分泌肿瘤内科，北京 100076； 2.首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心，北京 100050)

随着我国糖尿病发病率的升高，糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)所致的肾功能不全逐渐增多，成为导致终末期肾病的重要病因。在DKD分期中，微量白蛋白尿期(早期DKD)是治疗的关键节点，一旦跨过此期，疾病很难逆转[1]。因此，早期DKD的临床干预极为重要。研究结果显示，格列喹酮用于DKD，可有效保护患者的肾功能。血脂异常是DKD发生发展的重要危险因素[2]，但临床上对血脂对DKD患者的影响不够重视。本研究旨在探讨格列喹酮联合阿托伐他汀治疗早期DKD的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2017年2—6月于北京市丰台区南苑医院内分泌肿瘤科住院治疗的DKD患者64例。纳入标准：(1)糖尿病病程在10年以内，首次确诊为DKD Ⅲ期[诊断标准参照《中国2型糖尿病防治指南》(2010年版)中糖尿病及DKD Ⅲ期的诊断标准，即采用放射免疫法测定患者24 h尿白蛋白排泄率(24 hUAER)为30～300 mg/24 h)[3]]；(2)入组时糖化血红蛋白(HbA1c)水平为7.5%～10.0%，且口服二甲双胍和(或)阿卡波糖血糖控制不满意，口服降糖药改为格列喹酮；(3)血压(收缩压/舒张压)控制在90～140/60～90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，合并高血压病，口服抗高血压药中需不含有血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体阻断剂等影响尿蛋白水平的药物；(4)年龄50～70岁。排除标准：任何原发性肾脏疾病及除DKD外的继发性肾脏疾病、急性心脑血管疾病、急性感染性疾病、酮症酸中毒等急性糖尿病并发症及其他应激状态者；近1个月服用其他调节血脂药(包括中成药)者。经医学伦理委员会批准，将患者以随机数字表法分为对照组和观察组，每组32例。两组患者基线资料的均衡性较高，具有可比性，见表1。

表1 两组患者基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline information between two groups

1.2 方法

对照组患者给予格列喹酮片(30 mg/片)1次15～60 mg,1日3次，于三餐前20 min口服；观察组患者在对照组基础上每晚9：00给予阿托伐他汀钙片(10 mg/片)10 mg，口服。两组患者均给予规范的饮食、运动指导：饮食方面，每日膳食中碳水化合物所提供的能量占总能量的50%～60%，脂肪所提供的能量不超过饮食总能量的30%，严格控制蛋白质摄入[约600～800 mg/(kg·d)]；食盐摄入量在6 g/d以内；每日适当摄取膳食纤维。运动方面，根据患者血糖情况可行轻中等强度运动，运动频率控制在100～150 min/周。

1.3 观察指标

比较两组患者在治疗前和治疗3、6个月后的TC、LDL-C、HbA1c、血清肌酐(SCr)及24 hUAER水平变化情况；观察患者有无药品不良反应，对药品不良反应不能耐受者剔除出本研究。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者不同时间点各临床指标水平比较

两组患者不同时间点各临床指标水平比较见表2。由表2可见：(1)治疗3个月后，两组患者的HbA1c、24 hUAER水平均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者的SCr水平与治疗前的差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组患者的TC、LDL-C水平较治疗前明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组患者24 hUAER水平较对照组下降更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。(2)治疗6个月后，两组患者的HbA1c、24 hUAER水平均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；对照组患者的SCr水平与治疗前的差异无统计学意义(P>0.05)，而观察组患者的Scr水平较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者的TC、LDL-C水平较治疗前明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组患者的24 hUAER、SCr水平较对照组下降更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。(3)与治疗3个月时比较，治疗6个月后观察组患者的24 hUAER、SCr、TC及LDL-C水平明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)，但HbA1c水平的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者在治疗过程中均未出现明显不良反应。

3 讨论

DKD是糖尿病最常见且不可避免的微血管并发症，其发病机制复杂，糖脂代谢异常、细胞因子、氧化应激、遗传基因背景以及由此引起的肾脏血流动力学改变等在DKD的发病过程中起着非常重要的作用[4-6]，早期DKD的综合管理非常重要。格列喹酮为临床上常用的短效促胰岛素分泌剂，研究结果显示，其除能有效控制血糖、增加胰岛素敏感性外，还可以促进肾小球基底膜中带负电荷的富含硫酸乙酞肝素的蛋白多糖合成，增加肾小球滤过屏障负电荷，提高肾小球过滤功能，减少蛋白滤过，降低胱抑素C水平[7]；并可以抑制系膜细胞和基质增生；亦可以通过减轻肾皮质内皮素1、内皮型一氧化氮合酶而保护肾血管内皮功能，改善肾小管重吸收。药动学数据显示，格列喹酮95%以粪便、胆汁形式排出体外，

表2 两组患者不同时间点各临床指标水平比较Tab 2 Comparison of various indices at different time-points between two

仅有5%通过肾脏以尿液形式排出体外，因此对肾功能也起到了一定的保护作用。本研究结果显示，对照组患者在无血脂干预的情况下，经格列喹酮治疗后HbA1c、24 hUAER水平均明显下降，与既往研究结果一致，说明格列喹酮的肾脏保护作用确切。

胆固醇特别是LDL-C水平升高是DKD发生发展的独立高危因素，对肾血管及基底膜等造成不良影响[8]。阿托伐他汀为临床常用的经典调节血脂药，通过有效降低LDL-C水平，延缓了DKD的发展。研究结果显示，除血脂依赖的肾脏保护作用外，他汀类药物还有非血脂依赖的肾脏保护作用：(1)DKD患者氧化应激水平较非DKD患者明显升高，他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可以抑制氧化低密度脂蛋白、丙二醛等过氧化物产生，减轻氧化应激导致的肾损伤[9]。(2)炎症反应是DKD持续进展的重要因素，其实质是一种免疫性炎症，DKD患者体内超敏C反应蛋白、白细胞介素6及肿瘤坏死因子α等炎性因子水平升高。他汀类药物可以通过改善内皮细胞功能及抑制单核细胞的黏附、聚集，降低血清炎性标志物及细胞因子水平，从而产生抗炎作用，减轻DKD患者体内的炎症反应[10-11]。(3)血流动力学异常在DKD发病中的作用亦不可忽视。糖尿病早期高血糖可引起肾小球高滤过，后期由于激肽水平下降，血栓素/前列环素增加，引起血管收缩作用增强，血小板聚集性增加，血管通透性增加，导致白蛋白尿。阿托伐他汀可改善异常的内皮细胞功能，改善血小板脂质组成，通过降低血黏度和纤溶酶原激活物抑制因子水平，有效改善肾脏血流动力学[12]。另外，他汀类药物还可直接抑制肾小球系膜细胞转化因子的表达，影响肾固有细胞的增殖、凋亡及细胞外基质的合成、分泌和降解，直接延缓DKD的进展[13]。

本研究结果显示，与治疗前比较，治疗3个月后观察组患者除TC、LDL-C水平得到更好的控制外，24 h UAER水平也明显下降，且较对照组下降更明显，说明阿托伐他汀可显著降低尿蛋白排泄率，且与格列喹酮联合应用对早期DKD患者的肾脏保护作用更强；治疗6个月后，观察组的24 h UAER水平进一步下降，同时出现SCr水平明显下降，说明较长时间的血脂控制可能对肾脏的保护作用更明显。目前，临床上对DKD患者血脂管理的重视度不够，尿微量白蛋白期是DKD治疗的关键时期，除使用具有肾脏保护作用的口服降糖药外，早期启动血脂干预，并长期维持血脂的低水平，对于减少蛋白尿、延缓DKD的进展具有重要意义。

综上所述，格列喹酮与阿托伐他汀联合治疗早期DKD的疗效优于格列喹酮单一用药，且安全性较高。

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