散发型Creutzfeldt-Jakob病1例报道并文献复习

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克-雅病(Creutzfeldt-Jakob病，CJD)是常见的人传染性海绵状脑病(tranmissible spongiform encaphalopathies，TSE)，又称人朊蛋白病，最早由Creutzfeldt于1920年和Jakob于1921年报道。其主要的病理性改变为朊蛋白感染引起中枢神经系统发生变性，具有传染性、致死性，是成人快速进展性痴呆(rapidly progressive dementia，RPD)的常见原因[1-2]。本病85%以上为散发性[3]，10%～16%为遗传性，极少数为医源性及疯牛病密切相关的变异型[4-5]。早前认为其发病率很低，但随着近年欧美国家疯牛病的流行，以及对CJD知识的宣传普及，临床医师对CJD的知晓率大大增加，加之医学检测手段的改进，尤其头颅MRI DWI的影像检测极大地提高了本病的早期诊断率。现对收治的1例CJD病病人的诊治过程进行分析，并结合文献复习以提高对该病的认识。

1 资 料

病人，男性， 57岁。主因“头晕伴步态不稳4周，视物模糊伴精神异常2周”于2015年 11月5日入住我院。 病人在4周前，无明显诱因出现头晕，似踩棉花，不伴恶心、呕吐，无耳症，伴步态不稳。遂就诊于当地县医院，行头颅CT检查未见明显异常(见图1)，给予对症治疗3 d症状未见缓解。后转入某三级甲等医院，行脑电图检查提示轻度异常。经颅多普勒超声检查，诊断为脑动脉硬化、椎基底动脉供血不足。给予改善循环营养神经对症治疗，症状未见缓解。近2周出现视物模糊伴精神异常，为明确诊断遂转入我科。病人自发病以来，精神状态差，记忆力明显下降，逐渐出现生活不能自理，进食差。

图1 头颅CT未见明显异常

既往史及个人史：既往体健，否认高血压、糖尿病史，无疫区居住史。吸烟10支/天；少量饮酒20余年。半年前有进食病死羊肉史。家族史：无特殊家族史。

入院查体：体温36.5 ℃，脉搏75次/min，左侧血压：130/75 mmHg，右侧血压135/72 mmHg，发育正常，营养中等，意识清楚，查体部分合作，精神恍惚，言语较流利，认知力下降，定向力下降明显。双侧瞳孔等大等圆，直径0.25 cm，光反射灵敏，双眼球各向活动自如，无眼震，双眼视力下降，眼前1 m数指模糊，双侧额纹及唇沟对称，伸舌居中，四肢肌力、肌张力正常，腱反射正常。双上肢浅感觉对称存在(++)，双下肢深感觉减退，下肢跟膝胫试验欠稳准，直线步态不稳，闭目难立征阳性，脑膜刺激征阴性，病理征未引出。

入院辅助检查：腰椎穿刺压力120 mmHg，脑脊液化验常规：无色透明，潘氏试验(+)、红细胞74×106/L，白细胞4×106/L。血常规：白细胞16×109/L，中性粒细胞：93.2%，尿酮体(+)，尿蛋白(+-)，同型半胱氨酸(HCY)：23.8 Umol/L。红细胞沉降率：28 mm/h。血乳酸：2 mmol/L。甲状腺功能、血糖、血脂、肝肾功能、生化电解质、心肌酶、风湿系列未见异常。胸片、心电图、腹部彩超正常 。

眼科检查：双眼底正常红色，双视盘大小、形态、色泽边界正常，网膜动静脉未见异常。

病人入院后第3天，精神症状较重，烦躁不认识人，坐卧不宁，大声喊叫，夜间胡言乱语伴有幻觉，视物模糊加重仅有光感，四肢肌张力增高，有不自主抖动及肌阵挛发作。体温：37.5 ℃，给予抗生素和激素治疗2 d～3 d内视物模糊及步态不稳有所好转，但3 d后病情继续恶化，烦躁明显，不能下地行走，言语混乱，幻觉(视觉)明显加重，四肢肌张力明显增高，并出现持续性肌阵挛发作，完全不能进食需鼻饲。检查头颅MRI DWI示：双侧额叶、扣带回、颞叶、顶叶、枕叶可见大脑皮质广泛带状高信号(见图2)。MRA：未见异常。颈动脉彩超：无名动脉、右侧锁骨下动脉起始部斑块形成，双侧颈总动脉内中膜局限性增厚。脑电图：广泛异常脑电图，慢波背景无节律，各导联可见阵发性低中波幅，周期性尖慢复合波(PSWCs)并伴有间歇性典型“三相波”发放。腰椎穿刺检查：压力90 mmH2O，常规：无色透明，细胞总数：102×106/L，白细胞计数2×106/L， 脑脊液病理报告：送检所制涂片，镜下见多量红细胞，个别粒细胞及淋巴细胞。生化：脑脊液总蛋白23 mg/dL，葡萄糖62.28 mg/dL，氯117 mmol/L。脑脊液病毒抗体系列检测：阴性。血和脑脊液自身免疫性脑炎抗体系列：阴性。脑脊液墨汁染色未见到隐球菌，抗酸染色无异常发现。

入院第10天，病人处于无动缄默状态，四肢肌张力明显增高，刺激后有肌阵挛样发作，双下肢病理征阳性。复查头颅MRI示(见图3)：头颅MRI DWI：双侧大脑皮层、右侧基底节区弥漫性异常信号、皮层高信号呈“花边袖带征”，较前次MRI脑皮层萎缩明显。经家属同意采集5 mL血和脑脊液进行CJD基因检测。血RPNP基因序列分析：①与标准序列比对序列未出现突变(标准序列号NCBI：MM-183079)；②129位氨基酸多态性为M/M型；③219位氨基酸多态性为E/E型。脑脊液14-3-3蛋白(检测方法：vestern blot)阳性。考虑诊断为散发型Creutzfeldt-Jakob病。

治疗经过：给予对症补液营养支持治疗，病人病情继续恶化，住院20 d，家属要求自动离院。回访病人于出院后半月死亡。

A B C D
A为双侧额叶；B为颞叶；C为顶叶；D为枕叶

图2 DWI表现可见大脑皮质广泛带状高信号

双侧大脑皮层、右侧基底节区弥漫性异常信号、皮层高信号呈“花边袖带征”，较前次MRI脑皮层萎缩明显。

图3头颅MRI

2 讨 论

CJD早期症状与脑部受累范围与病情发展速度有关，主要累及皮层额颞叶，可表现为注意力不集中，易疲劳，“抑郁样”表现，记忆力下降，情绪不稳定，易激动发怒。早期症状与影像检查多不典型，病人往往就诊于精神科，以“抑郁症”给予诊治。该病人智力下降明显，入院首先需排除以下几种疾病：①Wernicke脑病，是一种因维生素B1缺乏引起的中枢神经系统代谢性脑病。本病临床多表现为精神症状、共济失调，典型病例会出现眼球运动障碍，可与CJD鉴别。Wernicke脑病病人往往有大量饮酒史，或者有慢性消耗性疾病，有胃肠道手术史等诱发因素，精神刺激或合并感染、节食等均会诱发Wernicke脑病加重，如治疗不及时会出现Wernicke-Korsakoff综合征，甚至死亡。化验全血硫胺素浓度、红细胞转酮醇酶活性测定有助于鉴别。②桥本脑病(Hashimoto’s encephalopathy，HE)，此病以进展性痴呆和精神异常为表现，有时出现局灶性卒中样发作，部分病人出现共济失调和痫性发作。文献报道HE临床表现类似CJD，HE化验血清甲状腺相关抗体升高，甲状腺功能可正常或异常[6]。脑电图常常表现为全脑广泛弥漫性慢波，三相波罕见。HE对激素敏感，早期诊断用药效果好。③CO中毒迟发脑病，该病人病前无明确CO接触史，且EEG亦不支持该病。该病人病情进展较快，从发病到死亡，共2月余，其主要临床表现为进行性痴呆、言语行为障碍、肌阵挛发作。有文献报道在CJD病情进展中期，2/3病人出现肌阵挛发作；晚期出现全面痴呆，无动缄默或去皮层状态[7]。本例病人入院时病情已进入中晚期，相对临床特点比较典型，DWI和脑电图检查结果均提示有异常表现，诊断并不困难。但对于不典型CJD或早期病人，如何及时诊断存在一定困难。CJD目前无任何有效治疗方案，且具有特殊传染性、高致死性特点，早期发现，早期诊断，尽早隔离有非常积极意义。随着影像技术的不断发展，MRI DWI较脑电图和脑脊液化验更有特点，MR扩散加权成像(DWI)和MR液体衰减反转恢复序列(FLAIR)有助于CJD的早期诊断[8]。DWI能够更好地显示CJD病人脑内的异常改变，大脑皮层“绸带状”异常增高信号及基底节区尾状核、纹状体和丘脑后内侧等高信号，具有一定的特征性。DWI往往先于脑电图和脑脊液化验呈现异常，早期DWI高信号可以不对称，随病情发展趋于对称。近年来国外报道DWI异常高信号在CJD诊断中的特异性为93.8%，敏感性为92.3%～100%，疾病后期MR FLAIR序列也出现高信号，但不如DWI高信号明显，目前DWI已作为诊断CJD最重要的检查[9-13]。

EEG的周期性尖慢复合波(PSWCs)是诊断CJD的重要标准之一，EEG检查经济、简便易于操作，便于动态床旁观察等优越性是其他检查不可替代的，该病患EEG检查提示广泛慢波背景，动态观察EEG异常明显加重与临床病情及影像学变化相吻合[14-15]，有利于疾病动态判断。疾病初期EEG节律慢化，中期弥漫性对称或不对称或局灶性的尖慢复合波、PSWCs、双相波、三相波；疾病的晚期，PSWCs可消失，脑电图波形低平或α样波。该病人在住院期间进行多次脑电图检查，与文献报道相符，在疾病的中晚期出现典型的三相波，后期脑波低波幅慢波化，与MRI提示脑皮质出现明显萎缩相一致。

脑脊液14-3-3蛋白阳性对于诊断CJD有非常重要的意义。Zerr等[16]研究发现CSF14-3-3对CJD敏感性为94%，特异性为84%，但国内报道阳性率不高，为23.2%～33.3%，阳性率低的原因是否与病程变化有关系尚不明确，需要动态检测[17-18]。本例病人一次CSF14-3-3检查呈阳性，为临床诊断CJD提供了较充分的证据。但CJD的最终确诊必须依靠病人脑组织活检发现海绵状态和 PrPsc。

目前针对CJD的治疗尚无有效治疗手段，早期诊断对于预防CJD进一步传播有重要的意义。通过对本例CJD的诊断有如下几点体会：CJD早期症状往往不典型，脑电图无特异性；DWI高信号随病情进展，范围扩大，结合脑电图演变增加了诊断的准确率。当然有条件尽可能做CSF14-3-3蛋白检测，阴性不能除外，需动态检测，最好能开展脑组织活检，以最终确定诊断。

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