重组组织型纤溶酶原激活剂联合中成药治疗缺血性脑卒中的荟萃分析

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在全球各类致死性疾病当中，脑卒中的致死率排在第二位，在此病各种类型当中，超过70.0%是缺血性脑卒中。近20年，我国缺血性脑卒中发病率和死亡率逐步上升，严重威胁着人类的健康和生命安全[1-2]，特别是对于幸存的缺血性脑卒中病人而言，超过2/3的病人存在残疾的情况[3]。缺血性脑卒中的治疗要求是使梗死组织及区域脑组织及时恢复血液再灌注，对此部分脑组织进行保护，防止其由于代谢产物遭受更深程度的破坏，现阶段受到业内广泛认可的医治此病的药物是重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)，它可以将激活纤溶系统，将原来的纤溶酶原转变，得到纤溶解酶，将各类纤维蛋白进一步溶解，最终使血栓被溶解[4-5]。不过在治疗中也存在一定的风险，对于卒中的核心区容易产生再灌注损伤，梗死后再出血和脑水肿，导致病人死亡[6-7]。而中成药治疗缺血性脑卒中从整体入手，可调整自主神经功能紊乱，改善微循环，减轻意识障碍，增加脑供氧，具有比较好的效果[8-9]。此次课题研究的目的在于全面研究目前各类实验方案，利用Meta荟萃法对rt-PA静脉溶栓和中成药配合医治急性缺血性脑卒中的可靠性与治疗效果进行分析，为今后急性缺血性脑卒中的治疗提供有据可循的系统评价。

1 资料与方法

1.1 研究对象 遵循Meta荟萃医学的有关要求，根据其具体的方法和程序，参照随机对照试验或半随机对照试验，选择神经功能缺损等诸多临床症状，基于影像学确诊属于急性缺血性脑卒中的作为研究对象。纳入标准：年龄≥18岁，性别、国籍、职业、种族均不限；诊断明确的病人在发病后24 h内未给予药物治疗；重组组织型纤溶酶原激活剂、rt-PA联合中成药治疗急性缺血性脑卒中；结局指标主要为治疗后神经功能缺损评分、近期总体死亡率、并发症发生情况等。排除标准：发表文献或作者具有重叠的情况；纳入病例数较少(≤5例)或相关研究治疗不明确；既往有颅内动静脉畸形、脑出血、颅内占位或动脉瘤及其他颅内疾病，过去6周内卒中病史；症状轻，且很快改善；合并有脑出血及其他颅内病变。

1.2 文献检索 计算机检索的相关数据库有：PubMed(2010年1月至今)、CNKI(2010年1月至今)、SCI(2010年1月至今)、MEDLINE(2010年1月至今)及万方数据库(2010年1月至今)。中文检索词包括：静脉溶栓、中成药、缺血性脑卒中等；英文检索词包括：recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA，Chinese patent medicine，intravenous thrombolysis，acute ischemi。并查阅纳入文献的相关文献，有条件的查阅相关会议记录等。

1.3 文献评价

1.3.1 偏倚风险评估 在评估各文献的有效性时使用了Cochrane的随机对照研究(RCT)的偏倚风险评估法，包括是否出现了选择性报告、盲法的应用、随机分配方法、分配隐藏方案、失访与退出等。然后根据文献质量分级，极低质量(D)：从效应估计值的角度来说，估计值和真实值间的差距非常大；低质量(C)：真实值与估计值之间存在明显差异；②中等质量(B)：真实值和估计值之间的差距不大，但它们会有很大的概率出现差距；高质量(A)：确定真实的效应值接近效应估计值。

1.3.2 文献信息提取 由研究者严格遵循纳入和排除标准筛查文献资料，通过多次筛选得到7个有效文献纳入最终的Meta荟萃分析。具体的筛选过程见图1。

图1 文献信息筛选流程图

1.4 统计学处理 选择SPSS14.0软件进行分析，通过相对危险度(RR)充当计数资料的效应值，此数值较为危险，通过加权均方差(WMD)来表示计量资料；在异质性检验过程中，通过随机效应模型或者固定效应模型进行Meta分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果及纳入文献特征与质量评价 在纳入的7篇文献中，共涉及3 322例病人，其中rt-PA组1 600例病人，rt-PA联合中成药组1 732例病人。纳入研究的基本特征见表1。

2.2 神经功能缺损评分 7项研究比较了rt-PA、rt-PA联合中成药治疗急性缺血性脑卒中的神经功能改善情况，各研究间存在统计学异质性(P=0.08)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明rt-PA联合中成药在治疗(3～6)个月后更易改善病人的神经功能缺损状况[RR=1.22，95%CI(1.10，1.35)，P=0.00]。偏倚分析见图2。

2.3 (3～6)个月总体死亡率 7项研究将rt-PA、rt-PA联合中成药治疗后的死亡率作了对比，各研究间存在统计学异质性(P=0.15)，采用随机效应模型进行Meta分析，表明rt-PA 与rt-PA联合中成药组在(3～6)个月死亡率无统计学意义。偏倚分析详见图3。

2.4 并发症发生情况对比 7项研究将rt-PA、rt-PA联合中成药治疗后的并发症情况进行了比较，存在统计学异质性(P=0.06)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，rt-PA 较rt-PA联合中成药组在治疗后7 d 内有较低的并发症发生率[RR=3.94，95%CI(2.31，6.70)，P=0.00]。偏倚分析详见图4。

表1 纳入研究的基本特征

图2 两组治疗(3～6)个月后神经功能缺损评分的漏斗图

图3 两组治疗(3～6)个月后总体死亡率的漏斗图

图4 两组治疗7 d后并发症发生率的漏斗图

3 讨 论

当前由于各种因素的影响，我国急性缺血性脑卒中的病死率和致残率持续增长，近1/4病人反复发作，严重加重了家庭与社会的负担[10]。在脑卒中病人中，缺血半暗带区域的神经细胞遭受损伤，功能不正常，若将此类细胞尽早重建，可以保证它们的存活率，从而有利于改善预后[11]。若尽早通过溶栓法进行医治，将血液流动状态恢复，就能使缺血半暗带区域的细胞存活率增加，使神经功能受损的程度降低[12]。

rt-PA属于第二代溶栓药物，主要通过血管内皮细胞产生的一种丝氨酸蛋白酶，可选择性地结合于血栓表面的纤维蛋白，对人体无抗原性，它没有显著的全身溶栓功能，仅仅是在血栓出现的区域发挥作用，所以它的特异性较为出色[13]。当前中医治疗急性缺血性脑卒中体现出了明显的优势，临床以活血化瘀、化痰通络、通腑法最为常用[14]。相关研究表明中成药的应用可以减少脑卒中后瘀毒、热毒、痰毒等病理产物的产生，达到减少并发症、促进神经功能缺损恢复的作用[15]。脑心通与醒脑静等中成药治疗对于脑部有很好的保护作用，有助于神经功能的恢复；也具有降低颅内压和纠正脑水肿的作用[16]。

Meta荟萃分析可以被解释成：对同种课题的研究成果进行调查搜集，通过科学的统计学分析法来处理数据，其通过大范围的文献收集与排除，可以对相关临床研究综合起来进行定量分析。而要进行高质量的Meta 分析，必须减少偏倚和误差的影响，积极采用系统的方法。本次临床研究纳入的试验均为随机对照试验，纳入的7篇文献均采用了双盲法，可减少实施偏倚的产生。漏斗图分析结果显示在漏斗图上并发症指标、总体死亡率、神经功能缺损评分左右基本对称，大部分出现在图案的上方，出现发表偏倚的可能性较小。在疗效判定中，均采用了通用的美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)标准，神经功能恢复评分分析无偏倚误差。在组间异质性中，7项文献评价rt-PA联合中成药治疗急性缺血性脑卒中的临床试验无明显方法学问题，研究结果真实。通过具体分析，相比于rt-PA治疗，采用rt-PA联合中成药治疗能促进神经功能缺损的改善，获得了更好的预后。不过病人在(3～6)个月的远期死亡率并无提高，但是术后并发症的发生率有所降低。所以，临床医治的过程中需要针对实际情况对症下药，针对性地选择rt-PA结合中成药的方式来医治急性缺血性脑卒中[17-20]。

目前研究显示，重组组织型纤溶酶原激活剂联合中成药治疗缺血性脑卒中能促进改善神经功能，减少术后并发症的发生，但是不延长病人的生存时间。

参考文献：

[1] Wang H,Zhou XK,Zheng LF,et al.Comparison of aspirin and Naoxintong Capsule with adjusted-dose warfarin in elderly patients with high-risk of non-valvular atrial fibrillation and genetic variants of vitamin K epoxide reductase[J].Chin J Integr Med,2016,2(2):113-119.

[2] Wang L,Yu Y,Yang J,et al.Dissecting Xuesaitong's mechanisms on preventing stroke based on the microarray and connectivity map[J].Mol Biosyst,2015,11(11):3033-3039.

[3] Li Y,Xi HX,Zhu S,et al.Cost-effectiveness analysis of combined Chinese medicine and Western medicine for ischemic stroke patients[J].Chin J Integr Med,2014,20(8):570-584.

[4] Peng W,Yang J,Wang Y,et al.Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of xingnaojing treatment for stroke[J].Evid Based Complement Alternat Med,2014,20(14):851-859.

[5] Kwong JS,Lam YY,Yu CM.Percutaneous closure of patent foramen ovale for cryptogenic stroke:a meta-analysis of rando mized controlled trials[J].Int J Cardiol,2013,168(4):4132-1438.

[6] Cheng F,Wang X,Lu Y,et al.Chinese medicine injection qingkai ling for treatment of acute ischemia stroke:a systematic review of randomized controlled trials[J].Evid Based Complement Alternat Med,2012,6(20):172-179.

[7] He L,Chen X,Zhou M,et al.Radix/rhizoma notoginseng extract (sanchitongtshu) for ischemic stroke:a randomized controlled study[J].Phytomedicine,2011,18(6):437-342.

[8] 刘玥,刘芳.银丹心脑通软胶囊促进缺血性卒中大鼠神经功能恢复的相关机制[J].中西医结合心脑血管病杂志,2015,4(21):493-496.

[9] Brown M,Hughes KR,Moossavi S,et al.Toll-like receptor expression in crypt epithelial cells,putative stem cells and intestinal myofibroblasts isolated from controls and patients with inflammatory bowel disease[J].Clin Exp Immunol,2014,178(1):28-39.

[10] 丁利静,李菲,石京山,等.淫羊藿苷对大脑中动脉阻塞诱导的缺血性脑卒中模型大鼠的保护作用[J].遵义医学院学报,2015,38(2):137-145.

[11] 白雪,罗钢,杨思进,等.蛭龙活血通瘀胶囊结合中医辨证治疗缺血性中风急性期30例临床观察[J].中医杂志,2014,55(9):768-771.

[12] Dittmeier M,Kraft P,Schuhmann MK,et al.Pretreatment with rivaroxaban attenuates stroke severity in rats by a dual antithrombotic and anti-inflammatory mechanism[J].Thromb Haemost,2015,115(3):222-223.

[13] Nik Ramli NN,Siran R.The neuroprotective effects of (S)-3,5-dihydroxyphenylglycine preconditioning in middle cerebral artery occluded rats:a perspective as a contrivance for stroke[J].Neural Regen Res,2015,10(8):1221-1222.

[14] Landy J,Al-Hassi HO,Ronde E,et al.Innate immune factors in the development and maintenance of pouchitis[J].Inflamm Bowel Dis,2014,20(11):1942-1949.

[15] 殷敏,杨建梅,张慧,等.陈氏糖肾方合用脑脉泰胶囊对糖尿病肾病合并缺血性脑卒中患者血清同型半胱氨酸及相关因子的影响[J].中国医刊,2016,51(6):82-85.

[16] 何晓,庄岚清,李有为.中医院医师使用华法林及中药预防非瓣膜性房颤脑卒中的调查分析[J].中国中医急症,2015,24(11):1945-1947.

[17] 裴学惠,姚树贵,邓小农.不同中成药治疗缺血性脑卒中急性期的临床疗效对比观察[J].中国中医急症,2015,24(1):132-134.

[18] 郑文光,戴国华,韩芬,等.中医药治疗冠心病心律失常患者随访期间终点事件发生情况的队列研究[J].河北中医,2015,22(5):669-672.

[19] 谢红娟,王育琴,李晓玲,等.阿司匹林联合活血化瘀类中成药治疗老年缺血性脑卒中效果与安全性的Meta分析[J].中国医药,2015,10(6):823-827.

[20] 程记伟,白宇,张利军,等.乌灵胶囊治疗脑卒中后抑郁疗效及安全性Meta分析[J].中成药,2014,36(10):2049-2055.