A型肉毒毒素治疗效果的评价方法及进展

费杨虹虹 骆叶 张旭东

[摘要]肉毒毒素作为一种神经制剂，在医疗美容领域具有广泛的应用。正确评价肉毒毒素的治疗效果，对于指导肉毒毒素的用药具有重要意义。本文就目前文献中肉毒毒素的评价指标及特点进行综述。肉毒毒素的评价主要围绕其有效性和安全性展开，有效性评价包括主观指标（如满意度评分/患者报告量表/第三方评价量表等）及客观指标；同时将逐一介绍这些评价方法及其优缺点，并重点提出将保留率作为评价肉毒素治疗的有效性指标及其目前研究状况、特点和进展。

[关键词]A型肉毒毒素；有效性；安全性；保留率

[中图分类号]R392.33 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2018）04-0141-03

A Review of Current Parametersand Retention Rate in Assessing Therapeutic Effect of Botulinum Toxin-Afor Aesthetic Procedures

FEIYANG Hong-hong1，LUO Ye2，ZHANG Xu-dong1

（1.Department of Aesthetic and Plastic Surgery， PLA 117 Hospital， Hangzhou 310000， Zhejiang，China； 2. Public Affairs-Chinese Botulinum Neurotoxin Research Institute， Hangzhou 310000， Zhejiang，China）

Abstract： Botulinum toxin-A is one type of neurotoxin， and has been widely used in medical aesthetics. Therefore it is important to accurately assess the clinical effect of botulinum toxin-A. Here we reviewed current parameters assessing the effect of Botulinum toxin-A in literature： efficacy and safety The efficacy of BTX-A injection is measured in manyways， including subjective questionnaires （e.g. patients personalsatisfaction scale/Patient-reported outcomes/subjective scales）and objective parameters. Here we will discuss in details the pros and cons of these assessment systems. Further we will introduce the use of retention rate as an objective parameter in assessingthe therapeutic effect of Botulinum toxin-A， with focus on its current use， featuresand development.

Key words： botulinum toxin-a； effecacy； safety； retention rate

肉毒毒素是一种肉毒杆菌分泌的毒性蛋白质，它能作用于人体胆碱能系统，抑制其靶器官发挥功能[1]。因其作用特点，目前肉毒毒素被广泛应用于临床治疗和医疗美容领域。资料显示，2016年全球肉毒毒素市场规模达到3.6亿美元，预计将以年复合增长率9%的速度逐年增长，具有巨大的商业价值。因此，正确评价肉毒毒素的治疗效果，对于指导肉毒毒素的临床应用具有十分重要的意义。本文就肉毒毒素的评价方法、特点做一总结，并提出保留率作为肉毒毒素疗效评价的一项有利工具。

1 药物评价方法与肉毒毒素评价特点

1.1 通用药物治疗评价方法：对药物进行评价有许多指标，通用的指标包括药代动力学的指标和药效动力学的指标。在药代动力学方面，临床通常使用生物利用度（F）、分布容量（Vd）、半衰期（t1/2）及清除率（CL）等四个指标分别代表药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程；在药效动力学方面，使用药物受体结合率、药物有效性、药物作用强度、药物毒性等指标代表药物对人体的作用情况。

1.2 肉毒毒素的特性与评价特点：肉毒毒素是一种神经毒性制剂，它通过阻断神经末梢乙酰胆碱的释放，导致运动神经与自主神经的对称下行弛缓性瘫痪，麻痹胆碱能支配区肌肉和骨骼肌。目前，在我国上市的肉毒毒素制剂有两种，分别为美国艾尔建公司生产和销售的注射用A型肉毒毒素保妥适（Botox）与兰州生物制品研究所有限责任公司生产的注射用A型肉毒毒素-衡力。

药代动力学评价：对比两种药物的说明可知，肉毒毒素在推荐剂量范围内，经肌肉或皮内注射后不会在外周血液中存在可测量的水平，且不会对全身形成明显的远期临床效应。因此，药代动力学的相关指标不适用于评价肉毒毒素；药效动力学评价：对肉毒毒素相关研究文献进行搜寻，笔者发现目前评价肉毒毒素治疗主要围绕着药效动力学的相关指标，其中主要指标有两个：药物有效性和安全性。药物有效性即治疗的效果，而安全性则围绕着药物副作用，不同文献对于肉毒毒素藥物有效性的评价采用不同的方法。以下，笔者简要总结了目前有效性相关的评价体系及各体系的优缺点。

2 肉毒毒素有效性评价方法

目前，关于肉毒毒素的治疗与美容作用的相关研究层出不穷，有趣的是，在评价肉毒毒素的治疗效果时，却似乎找不到一个统一的标准。美国食品与药品监督管理局（FDA）在2014年发布了肉毒毒素药物生产与临床试验指南，它指出：评价肉毒毒素制剂是否有效，应在对应肌肉处于最大收缩状态时测量肉毒毒素的肌肉麻痹性。同时药物治疗成功应被定义为：同时满足专家和患者两个方面的评价，才可反映药物治疗的临床显著性[2]。Glogau等[3]指出这样的评价方法过于严格，容易导致过量治疗和肌肉僵硬。由于观念的演变和治疗经验的逐渐累积，和传统的观念不同，现在人们更为推崇“自然的脸”，即适度的减龄与改善，而不是“僵硬的脸”。这样微妙的定义很难被客观指标简单描述，因此，若干文献使用治疗“满意度”评价肉毒毒素治疗效果的有效性。

2.1 满意度评价：满意度是评价肉毒毒素治疗有效性的一项指标，目前被较为广泛地应用。Ching等[4]认为，患者的满意和好的自我评价是美容操作最重要的评价指标，患者是否满意意味着他是否可能继续治疗及是否可能将该治疗推荐给他人。文献中有关满意度评价的体系颇多。一些调查要求患者对于治疗满意程度进行简单的评分，将不满意到满意的区间分为3分、4分、5分、7分、10分不等[5]。然而，即使都是5分制评分，不同研究对5分的定义也不同。举例来说：Ellis等[6]的研究中采用5分制的满意度量表，定义为1分无变化，5分非常满意。而Grimes等[7]的研究中，1分为非常不满，5分非常满意。

满意度评分的优点在于调查便捷且易于统计，也在一定程度上反映了治疗的有效性。同时它的缺点也很明显：首先，目前没有统一的分制和定义，高度异质性使得不同研究之间难以横向比较；再者，满意度评分为一项主观评分，它受到患者自我认知、治疗部位、治疗结果、治疗过程及医师技术等方面的影响，难以作为治疗的唯一评价。

另有一些文献使用了患者报告调查表，如面部皱纹结果调查（FLO）[8]、年龄自我认知调查（SPA）[9]等。FLO量表要求患者根据自身皱纹的严重程度对面部不同部位分别进行评分，每个部位皆采用11分制（0分没有皱纹，10分非常显著）；SPA调查则为单項问题，要求患者回答自身形象和实际年龄有无差异（年轻于实际年龄，符合实际年龄，老于实际年龄）。这些调查表从不同方面了解患者对于治疗效果的认识，包括青春程度、吸引力程度、自信度等正面心理影响，能侧面反映患者的满意度。其优点是统一，能在不同研究之间横向比较，其缺点与满意度评分相似，结果根据医生对患者宣教的不同，受到患者对于量表的认知程度等影响。Fagien等[5]指出，患者的满意评分会随着调查时间波动，这可能与患者对于操作的熟悉程度、成本及副作用或患者的期望等有关。因此，满意度是一个综合却模糊的指标，它受到多种因素影响且缺乏行业标准。

2.2 其他评价指标：另有一些量表被用于评价美容治疗的有效性：包括皱纹严重程度评分（WSRS）、全球美容改善评分（GAIS）、中面部容积评分（MMVS）等。WSRS是一个基于结果的5分制评分体系，它与治疗前后无关，评价者单纯基于患者现有状况给出评分，它一开始被用于评价鼻唇沟的严重程度，后被用于评价面部皱纹[10]。GAIS是一个基于治疗的评分，同样为5分制，用于评价治疗前后的改善效果[11]。这些评分可以由患者自身给出，但通常由客观的第三方给出。相对前面所述的评价体系，第三方的评价更加客观地展示治疗效果，同时它也要求评价者对于评分本身熟练掌握，拥有相对适中的宽严程度和较好的自身一致性。因此，受到评价者判断的主观影响。Hersant等[12]曾总结了一些美容治疗的客观评价方法，包括使用组织学切片检查、皮肤弹性测试、皮肤机械功能测试、皮肤镜检查等。这些方法的优点在于数据客观可靠，缺点是组织学检查的有创性大大限制了它的使用范围，其他检查需要医疗机构配备相应的仪器，且对于肉毒毒素治疗评价尚缺乏测量指标，因此，是否适用于评价肉毒毒素的治疗效果仍未可知。

3 保留率评价

保留率的概念来源于市场分析，它指顾客对于产品的忠诚度，后被逐渐扩展至各个领域。它与满意度既有联系又有区别：首先满意是保留的基础，两者有直接相关性；满意且忠诚的用户才是稳定的用户；另一方面，满意度侧重用户过去的经历和想法，仅反映过去的行为；忠诚度却可以预测未来的消费行为趋势。在经济学上，维持老客户比发展新客户的成本低得多，因此，研究保留率具有非常重要的意义。在医疗领域，保留率定义为患者初次接受某一治疗后，再次接受该治疗的比例。与满意度评价相似，它是一项评价治疗有效性的综合指标。不同的是，它作为一项客观指标，直接反映了患者对于治疗的认可程度，不受满意度的波动性影响，且可预测未来的客户趋势。基于以上的讨论已知满意度作为有效性评价的主观性和局限性。因此，笔者提出，可以将保留率作为评价肉毒毒素治疗有效性的另一项指标。

3.1 使用保留率评价的价值与意义：目前，保留率已作为一项评价指标用于神经科学、风湿免疫学等领域的药物评价。Lhatoo等[13]研究了托吡酯治疗慢性癫痫的保留率，认为保留率能够同时反映药物的有效性与安全性，是一项良好的综合指标。Favalli等[14]也研究了免疫抑制剂治疗炎症性关节炎的保留率等。

3.2 对肉毒毒素进行保留率评价：根据中国整形美容协会（ISAPS）在其网站发布的 2016全球医美大数据，美国在全球医疗美容市场占有率为17.9%，排名第一；巴西为医疗美容市场第二大国家，占有率为10%；在美容项目中，非手术类项目占比大于60%，在这些项目中，肉毒毒素和填充剂注射占比最高，是目前的行业热点。与慢性疾病的治疗相似，肉毒毒素的治疗也是一项长期的过程。因此，使用保留率研究肉毒毒素治疗效果同样可以评价其有效性和安全性。此外，由于美容治疗的特殊性，保留率评价更有治疗之外的商业价值。

3.3 肉毒毒素美容的保留率研究：北美作为肉毒毒素美容消费最大的市场，已有数据显示了肉毒毒素美容治疗的保留率。Allergen公司报道显示在2003年全美保妥适使用保留率为44%[15]，Braun等[16]联合加拿大顶尖的54家医疗机构共1 659份患者数据，回顾显示加拿大地区2004年肉毒毒素美容治疗保留率为57%。White等[15]搜集了其所在医疗机构2002-2004年的肉毒毒素治疗数据，得出其2002-2003年的保留率为55%。他认为，客户流失的主要原因为效果未达到期望（22%）、成本（20%）、持续时间短（20%）和忘记继续注射（14%）。因此，在增加了2周回访的干预后，其2003-2004年的顾客保留率增加至67%。然而，该研究未对数据展开具体探讨。Braun[16]的调查显示，客户在同一机构治疗3次后，其流失率将大大降低。因此，他认为前两次治疗是保留客户，增加保留率的关键。此外，Braun还指出，比起单个部位治疗，全脸治疗（多余5个部位）可以增加客户的保留率。然而，该文并没有就其相关性做出具体检验，且未明确指出其多次保留率的计算方法。Sepehr等[17]研究了其所在医疗机构（加拿大）2006年及2008年60例患者的肉毒毒素治疗数据，指出其2006年的保留率为70%，2008年为76%。她使用注射位点与剂量反映顾客治疗满意度，指出传统注射位点（眉间纹、鱼尾纹）仍为主流，抬眉（上外侧眼轮匝肌）和提口角（降口角肌）注射有增加趋势，高保留率应与注射部位的满意度相关。然而，由于该研究样本太小，未能得出有显著性的数据。

3.4 我国关于保留率的相关研究：目前，我国的保留率治疗相关研究主要集中于神经科学领域，杨丰等[18]研究了不同抗癫痫药物对新诊断癫痫患者1年保留率。在肉毒毒素的美容和治疗领域，尚无保留率相关的研究和数据。笔者认为，研究肉毒毒素在我国的保留率，可以正面反映我国肉毒毒素治疗的现有情况，对医疗机構使用肉毒毒素的注射部位、用量、频次、收费等作出指导，并可预估影响我国求美者忠诚度的相关因素，具有良好的价值。

综上，肉毒毒素作为一种局部治疗的药物，不适用于药代动力学相关评价指标。传统评价主要集中于肉毒毒素的有效性，并采用了诸如满意度评分等一系列量表。然而，由于量表的主观性和模糊性，目前没有关于有效性评价的统一标准。保留率是一项综合客观的指标，可以同时反映药物的有效性和安全性。此外，探讨保留率及其相关因素，可预测客户未来的消费行为，具有良好的研究价值。因此，可以将保留率作为评价肉毒毒素治疗与美容效果的一项独立指标。

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