应用DWI指导胶质瘤放疗靶区勾画的初步研究

倪春霞 汪 洋 于同刚 周菊英 盛晓芳 孟 歌

间变性星形细胞瘤（AA）和胶质母细胞瘤（GBM）是临床上最常见的高级别胶质瘤（high grade glioma，HGG）。该类肿瘤预后差，推荐术后进行放疗。但无论是2016年NCCN指南还是《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》，均未对以上两种肿瘤的放疗靶区进行细分，而事实上病理类型不同，肿瘤对周围组织的浸润范围和浸润细胞的密度是不同的，在放疗技术上应有所区别。目前相关研究很少。近年来多项研究表明DWI技术可以帮助界定胶质瘤边界及其周围情况，并能通过ADC值进行定量分析[1-2]。本研究通过DWI技术，测量新诊断的HGG（包括AA和GBM）术后残留肿瘤及周围不同区域的ADC值，探讨其在放疗靶区勾画方面的价值。

方 法

1.临床资料

201 3年9月至2014年12月我院收治的术后有残留的AA和GBM新诊断患者。共有76例患者入组，其中24例AA，52例GBM；男性51例，女性25例；病灶部位：颞叶26例，额叶21例，枕叶10例，顶叶7例，丘脑基底节5例，小脑5例，胼胝体2例；患者中位年龄47岁。入组患者在术后2～4周内接受放疗，并在放疗开始前3天内行常规增强MRI、DWI检查。

2.仪器与方法

2.1 MRI检 查： 采 用 GE Signa 1.5T MRI扫描仪，单通道头颅线圈进行常规MRI和DWI检查。先行常规MRI扫描，包括轴位FSE T1WI(TR/TE=440ms/14ms)，轴 位T2WI(TR/TE=3300ms/92ms)，矢 状 位T1WI (TR/TE=440ms/9.4ms)；然后行增强扫描，增强采用钆喷酸葡胺（Gd-DTPA，北陆公司），肘静脉注射，剂量为0.15mmol/kg。DWI均在注射对比剂前进行，DWI（TR/TE=4900ms/85ms）的扩散敏感因子b值取1000s/mm2，层厚6mm，间隔2mm，采集时间39秒。

2.2 图像及参数采集：利用AW4.5工作站的Functool 9.4.05a软件包对图像进行后处理。感兴趣区的选取：参照中国胶质瘤治疗指南推荐，肿瘤区为结合术前、术后的T1增强和T2/FLAIR所显示的残留肿瘤组织；肿瘤外侧再分4个区域，即：肿瘤外0～1cm区域为近瘤周区、1～2cm区域为中瘤周区、2～3cm区域为远瘤周区及3～4cm区域为瘤周区外（本研究中1cm处划为近瘤周区，2cm处划为中瘤周区，3cm处为远瘤周区）。以上区域均随机选取区内五个不同部位，作为感兴趣区（regions of interest，ROI），分别测量ADC平均值、ADC最小值，测量时注意避开脑沟、脑室、出血、坏死和囊变区。

3.图像融合方法

DWI图像不能直接应用于放疗计划的设定，通过医科达公司的Oncentra治疗计划系统自带的图像融合功能，进行定位CT与常规MRI、DWI图像融合 (图1)

4.统计学处理

应用SPSS 16.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，对所得数据均采用独立样本t检验，P值＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

本组病例各区域的ADC值（包括平均值和最小值）见表1、2。可见，AA的ADC值（包括平均值及最小值）在近瘤周区最大；而GBM的ADC值在中瘤周区达到最大。对本组病例进行单独样本t检验，结果显示：在肿瘤区、中瘤周区和远瘤周区，AA和GBM的ADC值（包括最小值和平均值）均有统计学差异；在瘤周区外，两组无显著差异（表3、4）。

表1 HGG残留肿瘤及其瘤周区ADC平均值情况（×10-3mm2/s）

表2 HGG残留肿瘤及其瘤周区ADC最小值情况（×10-3mm2/s）

表3 ADC平均值独立样本t检验

表4 ADC最小值独立样本t检验

讨 论

HGG预后差、生存期短，推荐行术后放疗。2015年版《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》对放疗靶区作了明确推荐，即：GTV(大体肿瘤体积，gross tumor volume)为术后残留病灶和（或）术腔；第一临床阶段靶体积（clinical target volume，CTV1）为GTV外扩2cm，第二临床阶段靶体积（CTV2）为GTV外扩1cm。目前放疗靶区的勾画主要依赖CT和常规MRI，但CT和常规MRI很难将残留肿瘤与水肿区分开来，同时对肿瘤周围瘤细胞浸润的情况也难以精确显示。DWI可以通过检测水分子扩散运动来显示病变的微观结构变化，并通过ADC值进行定量分析，因此有望对瘤周区域进行勾画。近年来，DWI已被逐渐应用于恶性肿瘤的放疗[3]。既往有研究[4]将胶质瘤患者CT图像和尸检病理对照，认为CT上瘤周3cm范围内仍可见散在肿瘤细胞浸润。本研究基于以上情况，将肿瘤区及周边区域共划分为5个区域分别测量，希望得出不同级别HGG在以上区域内是否有差别，初步探讨DWI对HGG术后放疗靶区的指导作用。

既往研究显示ADC值与胶质瘤细胞密度成反比关系[5]。Nakai等[6]认为ADC平均值与胶质瘤的细胞密度相关；而Laprie等[7]则认为ADC最小值代表了肿瘤增殖最旺盛、细胞密度最大、恶性程度最高的区域，故本研究将ADC平均值和ADC最小值均纳入进行分析。

在肿瘤区，本研究结果显示肿瘤ADC值比近瘤周区低，即在DWI上可将残留肿瘤和周边水肿区分开来，以指导GTV勾画。这与既往研究结果一致[8]。同时AA的ADC值（ADC平均值为1.14×10-3mm2/s，ADC最小值0.98×10-3mm2/s）高于GBM组（ADC平均值为1.05×10-3mm2/s，ADC最小值0.92×10-3mm2/s），且两者差异显著（P均为0.01）。这主要是因为GBM肿瘤细胞密度更高，细胞更密集所致，Higano等[9]也认为ADC值可区分AA和GBM。GBM肿瘤区域细胞密集，恶性程度更高，对比AA在该区域（即GTV）应接受更高剂量的照射，以达到更好的局部控制。

HGG向周围浸润性生长，并且距离肿瘤越远细胞浸润越少[10]。在瘤周区域，肿瘤细胞密度逐渐减低，同时肿瘤刺激造成浸润性水肿，水分子弥散明显增加，造成ADC值逐渐升高，本研究中，AA组在近瘤周区达到最高，而GBM组则在中瘤周区达到最大。之后随着肿瘤细胞浸润减少，对血管刺激减轻，血管通透性恢复，水分子外渗减少，ADC值逐渐降低，直至与正常脑组织相当。

通过独立样本t检验，AA组和GBM组在近瘤周区差异不显著，而中瘤周区、远瘤周区差异显著。近瘤周区无论是AA，还是GBM都有大量的肿瘤细胞的浸润，是放射治疗的重点区域，但GBM组的ADC平均值（1.14×10-3mm2/s）比AA组的ADC平均值（1.19×10-3mm2/s）低，表明在该区域(即《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》中的CTV2)GBM的肿瘤细胞浸润更密集，两组有差异，说明GBM可能需要比AA更大的照射剂量，但差异无统计学意义，需要进一步加大样本量进行研究；在中瘤周区AA因肿瘤细胞浸润减少，血管通透性逐渐恢复，ADC值开始下降；而GBM的中瘤周区仍有大量浸润肿瘤细胞的刺激，血管通透性达到最大，故ADC值达到最大，两者在此区域差异显著。故在CTV2临床推量照射时GBM可能需要比AA有更大的照射范围，可能需要包及瘤周外2cm的区域；在远瘤周区，AA组因肿瘤细胞浸润较少，血管通透性进一步恢复，ADC值继续下降，只比对侧正常脑组织略高；而GBM组也随着肿瘤细胞周边浸润渐变的特点，肿瘤细胞浸润减少，血管通透性有所恢复，ADC值略有下降，但仍明显比对侧正常脑组织高，故在《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》CTV1的照射阶段，AA可能仅需至GTV外2cm，而GBM则可能需要至GTV外3cm；在瘤周区外，无论是AA组，还是GBM组，ADC值与对侧正常脑组织均基本接近，考虑该区域已无明显的肿瘤细胞浸润及相关的刺激性水肿，可不行预防性照射，与指南相符。

根据以上研究结果，AA应与GBM的放疗靶区应有所不同，AA的放疗靶区可相应缩小，AA的生存时间相对较长，减少照射容积，可能有助于提高患者生活质量。而GBM因为残留肿瘤细胞密度高，肿瘤向周边区域侵犯范围广，侵犯程度重，需要较AA组更大的照射范围和照射剂量。

本研究将ADC平均值和ADC最小值均纳入进行分析，结果显示两组的ADC最小值的变化规律与ADC平均值保持一致。但是肿瘤以及肿瘤周围区域内肿瘤细胞的分布是不均匀的。如果给予某个靶区以均匀剂量照射，部分肿瘤细胞可能因为剂量不足而导致日后的复发，而该区域的其他部位可能会因为照射剂量过高，发生放射性损伤。笔者认为无论是残留肿瘤区，还是瘤周区，ADC最小值区域代表了肿瘤细胞密度最高及浸润最严重的区域，该区域应提高照射剂量，达到精准照射的目的。因此，DWI技术有助于HGG及其周边组织性质的确定，指导HGG放疗靶区的勾画。

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