对优化醋氨己酸锌合成工艺的研究

李 郑，韩文炎

（海口市制药厂有限公司，海南 海口 570311）

锌是胃黏膜的重要保护因子，也是人体必需的一种微量元素，其含量与DNA聚合酶、RNA聚合酶、乳酸脱氢酶、胸腺嘧啶核苷激酶、磷酸酶和醛缩酶等多种生物酶的活性有关[1]。锌对蛋白质及核酸的合成与分解、机体的免疫功能及溃疡面的修复等均起着重要的作用。醋氨己酸锌（6-乙酰氨基己酸锌）属于有机锌，是一种新型的胃黏膜保护剂，用于治疗消化性溃疡[2]。用醋氨己酸锌治疗消化性溃疡的作用机理是：1）锌离子可通过与质膜蛋白的巯基反应形成稳定的巯醇盐来稳定胃黏膜细胞膜的结构。2）锌离子可阻止肥大细胞脱颗粒，并可增加组胺，从而防止溃疡形成。3）锌离子可间接地清除氧自由基[3]。4）锌离子可抑制幽门螺杆菌(HP)的增殖[4-6]。相关的研究认为，锌是胃黏膜的重要保护因子，人体缺锌可减少胃粘液的分泌，增加钠的外流，从而损害胃黏膜。锌化合物具有保护胃黏膜、提高胃黏膜抗溃疡能力的作用。大量的临床研究证实，用醋氨己酸锌治疗消化性溃疡的疗效与用西米替丁、雷尼替丁等药物治疗消化性溃疡的疗效相当。用醋氨己酸锌治疗消化性溃疡的疗效显著，且患者病情的复发率低[5-8]。醋氨己酸锌属于合成药物，其合成路线如下：

为了进一步提高合成醋氨己酸锌的成品率，笔者在原醋氨己酸锌合成工艺的基础上对其合成反应的条件进行优化，取得了很好的效果。现报告如下。

1 材料与仪器

1）本次研究使用的己内酰胺、氢氧化钠醋酐、浓盐酸、氧化锌、无水乙醇均为分析纯试剂，均由国药集团化学试剂有限公司提供。2）本次研究使用的仪器有DHT型磁力搅拌恒温电热套（由瑞安市三联制药提供）、高效液相仪（由上海科导超声仪有限公司提供）和YRT-3熔点仪（由上海民桥精密科学仪器有限公司提供）。

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2 方法与结果

2.1 醋氨己酸锌原合成工艺的试验

2.1.1 醋氨己酸锌原合成工艺的处方组成 1）步骤1的处方：己内酰胺11.3 g、氢氧化钠8.0 g、纯化水10.0 ml、醋酐10.3 ml、浓盐酸16. 4ml。2）步骤2的处方：6-乙酰氨基己酸17.3 g、氧化锌4.05 g、纯水95 ml。

2.1.2 按照原合成工艺合成醋氨己酸锌的试验及结果 1）将步骤1的己内酰胺、氢氧化钠、纯化水投入三颈瓶中，边升温边进行搅拌，在温度达到105℃～110℃时反应1 h。待反应物冷却至30℃时，慢慢加入10.3 ml的醋酐，继续升温至50℃～55℃后反应1 h。待反应完成后，用浓盐酸酸化反应物，在析出大量的白色沉淀物后，将沉淀物置于2℃～5℃的冰柜中冷冻1 h，再对其进行抽滤得到粗品。将得到的粗品溶于其1倍量的纯水中，升温至70℃时用浓度为3%的活性碳对其进行15 min的脱色处理，然后趁热对其进行抽滤。将滤液冷至室温后，放在2℃～5℃的冰箱中过夜，然后对其进行抽滤，用冰水洗涤2次，最后将其放入60℃的干燥箱中进行恒温干燥。获得8.53 g 的6-乙酰氨基己酸精品，其成酸收率[成酸收率=（6-乙酰氨基己酸重量/173）/（投入己内酰胺重量/113）]为49.31%，其MP（熔点）为104.0℃～105.1℃。2）将步骤2的6-乙酰氨基己酸及纯水投入三颈瓶中进行升温溶解，在70℃～80℃下慢慢加入4.05 g的氧化锌（在15 min内加完），反应30 min后冷却至室温，在析出晶体后对其进行抽滤，用无水乙醇洗涤2次，然后对其进行恒温干燥。获得7.17 g的醋氨己酸锌精品，其成盐收率[成盐收率=（醋氨己酸锌精品重量/409）/（投入氧化锌重量/81）]为34.99%，其MP为197.8℃～199.3℃。综合上述两个步骤的结果，得到醋氨己酸锌的成品率（成品率=醋氨己酸锌产量/181）为17.25%。

2.2 醋氨己酸锌合成工艺的优化试验

2.2.1 6-乙酰氨基己酸的合成试验 在水解温度、水解反应溶液浓度、活性碳用量一定的情况下，分别在5℃～40℃、40℃～45℃、45℃～50℃、50℃～55℃和55℃～60℃下进行酰化反应，从中找出合成6-乙酰氨基己酸的最佳温度。结果显示，在45℃～50℃时进行酰化反应，6-乙酰氨基己酸的成酸收率较高，其MP与标准MP(104℃～106℃)[7]接近，表示在此温度下获得产物的纯度较高。这说明，合成6-乙酰氨基己酸的最佳温度为45℃～50℃。详见表1。

表1 不同酰化反应温度对6-乙酰氨基己酸合成结果的影响

2.2.2 醋氨己酸锌的合成试验 在其他条件不变的情况下，分别在50℃～60℃、60℃～70℃和70℃～80℃的温度下合成醋氨己酸锌，从中找出合成醋氨己酸锌的最佳温度。结果显示，在60℃～70℃时，醋氨己酸锌的成盐收率最高；在60℃～70℃和70℃～80℃时，醋氨己酸锌的成盐收率相差不大。在50℃～60℃时，溶液呈浑浊状；在60℃～70℃和70℃～80℃时，溶液呈澄清状。在50℃～60℃时，溶液呈浑浊态的原因是：反应温度低致使产品出现部分结晶析出，此时其成盐收率较低。为了进一步研究更佳的成盐反应温度，再次在60℃～80℃的温度下合成醋氨己酸锌。结果显示，所得产物的各项指标均在产品标准范围内（MP为196℃～200℃，熔距＜2℃；含量＞99.0%）；当反应的温度高于65℃时，所得产物的成盐收率明显高于在65℃以下时所得产物的成盐收率；在65℃以上时，所得产物的成盐收率相差不大。详见表2和表3。

表2 在不同反应温度下合成醋氨己酸锌的结果

表3 在不同反应温度下合成醋氨己酸锌的结果

2.2.3 母液利用试验 本研究对母液进行了回收，以期提高原料的重复利用率，但回收过程需花费大量的人力及物力。因此，为了降低回收成本，本研究将母液当作纯水使用，将反应温度控制为70℃～75℃。然后，按照中国药典的标准（MP为196℃～200℃，熔距＜2℃；含量＞99.0%)对所得产物进行检验。结果显示，母液在第7次重复利用后，其熔点为195.0℃～198.0℃，其含量为98.65%，不符合产品检验标准；母液在前6次利用后，所得产物的各项指标均在合格产品的范围内。再次通过高效液相色附法对所得产物进行检测后，验证了在前6次利用母液所得产物的各项指标均符合相关标准，其产物的获得率也较高。详见表4。

表4 母液重复利用的结果

2.3 优化后的醋氨己酸锌合成工艺的处方、操作过程及工艺条件

根据2.2.1、2.2.2和2.2.3的试验结果，醋氨己酸锌的合成工艺可优化为：

2.3.1 醋氨己酸锌合成工艺的处方组成 1）步骤1：己内酰胺11.3 g、氢氧化钠8.0 g、纯化水10.0 ml、醋酐10.3 ml、浓盐酸16.4 ml。2）步骤2：6-乙酰氨基己酸17.3 g、氧化锌4.05 g、纯水95.15 ml。

2.3.2 操作过程及工艺条件 1）将步骤1的己内酰胺、氢氧化钠、纯化水投入反应瓶中，边升温边进行搅拌，在温度达到110℃沸腾时回流反应1 h。待反应物冷却至30℃时，慢慢加入10.3 ml的醋酐，继续升温至45℃～50℃时反应1 h，再用浓盐酸对其进行酸化，在析出大量的白色沉淀物后冷至2℃～5℃，对其进行抽滤获得粗品。将粗品溶于其1倍量的纯水中，升温至70℃时用浓度为3%的活性碳进行15 min的脱色处理，趁热对其进行抽滤。将滤液冷至室温，放入2℃～5℃的冰柜中过夜。对滤液进行抽滤，用滤液2倍量的2℃～5℃的纯水洗涤2次，将其放入60℃干燥箱中进行恒温干燥即获得6-乙酰氨基己酸精品。按此工艺重复进行3次试验，6-乙酰氨基己酸的平均成酸收率为62.23%。2）将步骤2的6-乙酰氨基己酸及纯水加入到反应瓶中进行升温溶解，在温度达到65℃～70℃时缓缓加入氧化锌，反应30 min后冷却至室温。在反应物析出晶体后进行抽滤，用2倍量的无水乙醇进行超声溶解30 min，再次对其进行抽滤，最后将其放入102℃的干燥箱中进行恒温干燥即获得醋氨己酸锌精品。在进行操作的过程中，将得到的滤液作为纯水进行下次试验，并用纯水补充滤液的消耗量。在其它条件不变的情况下，按照此工艺重复进行3次试验，醋氨己酸锌的平均成盐收率为58.86%，所得产物的红外吸收图谱与醋氨己酸锌对照品的图谱相一致。结果显示，用此工艺合成醋氨己酸锌的成品率为44.48%。详见表5和表6。

表5 优化工艺后合成6-乙酰氨基己酸的成酸收率

表6 优化工艺后合成醋氨己酸锌的成盐收率

3 小结

在醋氨己酸锌的合成反应中，对成品率影响最大的步骤是水解和成盐，而在这个步骤中温度的控制起到重要作用。本次研究的结果显示，醋氨己酸锌合成工艺的最佳反应温度为65℃。在此条件下，醋氨己酸锌的成品率比原合成工艺条件下的成品率提高了27.25%。这说明，优化后醋氨己酸锌的合成工艺，其处方合理、操作简单，适合进行批量生产。