“印度道路”，可复制吗？

应琛

印度，中国癌症患者海外代购的主要来源地。在印度，各种肿瘤新药的仿制药，价格是在中国购买“正版”抗癌药的五分之一甚至八分之一。

印度为何能有那么多抗癌仿制药？中国为何没有走印度这条老路？

印度：特殊政策“庇护”仿制药产业

原研药从研发到上市至少需要10到15年时间，投入至少10亿至20亿美元；而仿制药研发价格则远低于原研药，因此，仿制药价格大多是原研药价格的10%-15%。

2013年4月印度最高法院驳回瑞士制药商诺华保护新型抗癌药Glivec专利的请求，医疗人士称这可以让穷人们继续使用便宜的仿制药。

印度被称为仿制药大国，为全球200多个国家出口药品，全球20%的仿制药来自印度。其中，60%以上的仿制药品出口到美欧日等发达国家，美国市場上的近四成仿制药来自印度，且价格低廉。

事实上，印度仿制药业的崛起与其特殊的管理制度息息相关。

由于原研药从研发到上市耗费大量时间与金钱，多数政府法律为其提供专利保护。1950年，印度沿用了英国统治时期的产品专利法严格控制药业，印度的医药市场被跨国公司药厂控制80%以上，99%的专利药掌握在这些公司手里，药品价格昂贵。

为了鼓励仿制药产业的发展，1970年，印度总理英迪拉·甘地主导了对《专利法》的修订，将原条例改为“只保护制药工艺，不保护药品成分”，这意味着印度药企可以仿制任意一种药品，只要生产工艺区别于其他药厂注册的生产工艺专利即可。一种通过美国食品药品监督管理局审批的药物，通常在3个月后就能在印度市场上看到仿制药。

该政策实施后，印度本土企业迅速发展。以大型制药企业兰博西实验室有限公司为例，这家公司已将药品扩散至125个国家。兰博西成立了“新产品委员会”，并与印度科学与工业研究委员会合作，还建立了自己的研发中心，逐渐克服工艺上的难点，从抗生素开始推出了一系列仿制药。

值得一提的是，兰博西一直致力于提高研发水平，没有止步于仿制简单的药品，一步步增强了在国际药业市场上的竞争力，并逐步开始研制创新药与专利药。因此，“兰博西模式”曾被大批印度制药企业模仿，其中包括印度制药企业中排名靠前的瑞迪和西普拉。

2001年，印度为适应世贸规则修改了《专利法》，对1995年以后发明的新药或改进后能大幅度提高疗效的药物提供保护，不支持衍生药物专利，修改后于2005年生效。

但同时，印度还推出“专利强制许可制度”，规定在一些特定条件下可对药品专利行使强制许可权，强制许可适用于：公众对该专利发明的合理需求未得到满足，或者公众不能以可支付价格获取该专利发明，或者该专利发明未在印度领土范围内使用。

举个例子，2008年拜耳公司的药品“多吉美”获得印度专利，但由于一盒（120粒胶囊）约28万元卢布的高价，在3年内销量极小。印度第一大药企Natco曾向拜耳公司请求该药的生产许可权，但遭到拒绝。

2012年3月，印度知识产权局以“药价太贵，公众没有经济能力使用”为由颁布了强制许可，允许Natco在“多吉美”专利期未满之前生产其仿制药，但仅限于印度境内销售，此外，还需将销售额的6%作为特许权使用费支付给拜耳。

随后，拜耳于当年9月向印度知识产权委员会提出上诉，最终遭到驳回。这也是印度加入WTO后颁发的首个药品专利强制许可。仿制药上市后，“多吉美”的价格降幅达到97%。

目前，不少印度仿制药一边售卖，一边与原研药厂家进行专利法律战，且屡屡取胜。印度的“强仿”制度虽不利于本国研发能力的提高，但一定程度上改善了药价太高的状况。医疗人道救援组织“无国界”医生曾提出，该组织80%的抗艾滋病病毒药物购自印度。此外，印度药物低廉的成本与劳动力、大量懂英语的合格技术人员也推动了印度仿制药业的发展。

中国：仿制药质量良莠不齐

中国也被称为“仿制药大国”，但情况与印度却不尽相同。

药品生产企业多而小，研发能力弱，是中国制药产业的沉疴。

跨国企业研发出一款新药后，会在中国申请专利。中国的专利法规定，在专利保护期内，中国的制药企业不得生产仿制药。中国也有类似于印度的专利强制许可制度，但从遵守国际准则和承担大国责任的角度，中国严格按照专利法保护专利，没有走上印度的老路。

质量参差不齐的中国仿制药难以满足国人的需求，中国仿制药长期被“安全无效”问题所诟病。2008年，国家食药监总局曾组织过一次摸底调查，选择部分国产仿制药与原研药进行体外溶出实验（体外溶出曲线在一致性评定中起着重要作用），发现差异悬殊，无一能达到安全标准。国家食药总局药品认证管理中心处长李正奇曾撰文称，仿制药总体质量与原研药相距甚远。也有媒体曾报道，中国70%以上的国产仿制药药效与原研药存在差距。

可见，中国仿制药呈现出良莠不齐、重复率高且生产企业过多等问题。

2007年，食药监系统大地震。在2001-2006年，为解决国内药品供应不足的问题，药监局唯“快”至上，审批混乱，批准了10万余个药品批号，其中6个还是假药。落马的国家药监局局长郑筱萸执掌国家药监局期间，仅2004年一年药监局受理了10009种“新药”申请。中国仿制药文号泛滥从那时开始。

美国食品卫生监督管理局（FDA）要求仿制药剂量、安全、服用方法、质量和效果方面与专利药一致，而中国食药监总局过去只要求仿制药复制原研药的主要分子结构，即基本达到化学等同。在仿制过程中，中国仿制药生产只要求化学主要分子等同，对于辅料、生产工艺、质量控制流程、化合物晶型等关键节点重视程度不够。要知道药品的活性成分并不单独起效，辅料成分对其效果也有很大的影响。因此，美国食品卫生监督管理局（FDA）规定，仿制药企业在审批过程中必须申报药品使用的辅料，以及辅料生产企业的良好生产规范证书和审批过程中证明，并提供分析步骤。仿制药在制成上市前后，通常不會被要求再次检验。这就导致一些药企在生产过程中存在以次充好的情况。

中国在2007年出台的行政法规《药品注册管理办法》中，未对仿制对象做出明确规定。中国仿制药“对标”的标的物被扩大化，标的物不只是原研药，还有已经上市的仿制药，很多仿制药已是“二仿”“三仿”甚至“四仿”。

一致性评价：提高仿制药整体水平

美国在1971年启动的生物等效性评价，历时10年，淘汰了6000种药品；英国在1975年对未经过独立安全性和有效性审查的36000种药品再评价。目前，中国通过一致性评价的药品有20多种。一致性评价的目的是“使仿制药和原研药质量及疗效一致”。

2016年2月，国务院办公厅发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》指出，《基本药物目录》（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药、口服固体制剂共289个品种，应在2018年底前完成一致性评价。

此次迟来已久的仿制药一致性评价被称为“中国仿制药风暴”。据中国外资药品研制和开发行业委员会（RDPAC）在2013年的内部调研报告显示，一种仿制药要与原研药质量一致，需要1000万的投入和不低于5年的研发、注册时间，其成本远远高于目前国内已上市的仿制药。这让国内企业压力倍增，有的已经放弃生物等效试验，希望大企业上门兼并或直接退市。

2016年-2017年间，各省市纷纷出台政策支持一致性评价工作，北京市科学技术委员会生物医药处发布了《关于征集仿制药一致性评价科研项目的通知》提出，对开展体外一致性评价研究的品种拟支持科技经费100万-200万元，开展BE试验的品种拟支持科技经费200万-300万元；在上海市科委的推动下，经过前期协商，上海医药与八家三甲医院本着强强联合、资源互补、互惠互利的原则达成共识，将在新药临床研究、仿制药一致性评价的生物等效性试验等方面开展多方面合作。

2018年1月，中国版“橘皮书”出台，食药监总局发布的《中国上市药品目录集》收录了药品131个品种，203个品规，衔接了我国仿制药一致性评价制度，为仿制药和创新药共同发展打下制度基础。

国家食药监管总局药品化妆品注册管理司副司长杨胜表示，国家食药监总局对通过一次性评价药品给予鼓励和支持政策。

2018年4月，国务院印发《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》。其中明确对辅料的要求：仿制药安全性、有效性不仅决定于活性成分和一些关键的理化性质，原辅料、包装材料也会影响药品最终质量安全。意见特别突出全链条严格管理，体现出对数据造假、偷工减料、掺杂使假等违法违规行为零容忍的态度。