益气养血-化痰通络方对一氧化碳中毒迟发性脑病后痴呆患者的影响研究

尹爱华，李合群，崔雷，杨征军，崔会平，田英平，霍书花

一氧化碳（CO）中毒迟发性脑病是指CO中毒患者假愈期后突然发生以认知障碍为主的神经系统疾病，是CO中毒常见并发症之一［1］。目前，CO中毒迟发性脑病的发病机制尚未形成定论，临床治疗以高压氧治疗为主。CO中毒迟发性脑病后痴呆的发病机制较复杂，主流观点认为炎性反应介导的脑神经损伤是CO中毒迟发性脑病后痴呆的主要发病机制，目前尚缺乏特异性治疗药物［2］。中医学理论认为，CO中毒迟发性脑病后痴呆主要由气血亏虚、痰凝血瘀、窍络闭阻所致［3］，多责之于邪毒伤及气血，痰浊瘀血内生，脑络痹阻，清窍失荣，元神失养，主要治则为调养气血、祛痰化瘀、疏郁通窍。本研究旨在探讨益气养血－化痰通络方对CO中毒迟发性脑病后痴呆患者的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014—2017年石家庄市行唐县中医医院收治的CO中毒迟发性脑病后痴呆患者69例，根据治疗方法分为对照组32例和观察组37例。对照组患者中男17例，女

15例；年龄27～67岁，平均年龄（43.2±4.9）岁；CO中毒后昏迷时间0～21 h，平均CO中毒后昏迷时间（5.0±3.2）h；假愈期3～46 d，平均假愈期（19.5±6.8）d。观察组患者中男20例，女17例；年龄28～66岁，平均年龄（42.0±4.7）岁；CO中毒后昏迷时间0～22 h，平均CO中毒后昏迷时间（5.0±3.3）h；假愈期4～44 d，平均假愈期（21.4±6.6）d。两组患者性别（χ2=0.452）、年龄（t=0.394）、CO中毒后昏迷时间（t=0.415）、假愈期（t=0.571）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经石家庄市行唐县中医医院医学伦理委员会审核批准，患者或其家属对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 诊断标准 （1）CO中毒迟发性脑病的诊断参照中华医学会高压氧分会2012年制定的《一氧化碳中毒临床治疗指南（四）》［4］：①有CO中毒史；②有假愈期；③假愈期后出现精神症状、锥体外系症状、锥体系神经损伤表现等；④颅脑CT或MRI检查结果示病理性密度减低区；⑤病程较长且治疗较困难。（2）以CO中毒迟发性脑病为前提，痴呆的诊断参照《中国精神障碍分类与诊断标准第三版（精神障碍分类）》［5］：以智能损伤为主要表现，存在短期及长期记忆障碍的证据，即以下项目中至少1项：①抽象思考障碍；②判断障碍；③其他高级大脑皮质功能障碍；④性格改变。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：（1）年龄20～70岁；（2）能配合完成治疗、检查及随访；（3）临床资料完整；（4）意识清晰，能配合完成相关量表。排除标准：（1）伴有严重脏器功能障碍、恶性肿瘤或其他神经系统疾病者；（2）有脑卒中病史或其他影响肢体功能的疾病史者；（3）病情严重且处于严重昏迷状态者；（4）妊娠或哺乳期妇女。

1.4 治疗方法 对照组患者给予以高压氧治疗为主的常规治疗，其中高压氧治疗压力为2.2 ATA，加压15 min，减压25 min，吸氧60 min，休息10 min，总治疗时间为110 min，治疗频率为1次/d，同时根据患者具体情况酌情给予血管扩张剂、抗血小板聚集药物、脑细胞营养剂、脑细胞代谢促进剂等，必要时给予激素、抗凝剂。观察组患者在对照组基础上给予益气养血－化痰通络方：红参、（制）马钱子、川芎各15 g，土鳖虫、当归、枸杞各21 g，地龙、（制）乳香、（制）没药、琥珀、石菖蒲、全蝎各12 g，紫河车、鸡内金各24 g，血竭、甘草各9 g；共研为细末后白开水送服，4.5 g/次，2次/d。两组患者均连续治疗60 d，治疗期间定期进行血常规、便常规、尿常规、肝功能、肾功能、心肌酶、心电图等检查。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效 临床疗效判定标准：治疗后患者临床症状和体征消失、思维正常、生活自理、工作和学习能力恢复至发病前水平为痊愈，治疗后患者临床症状和体征明显改善、思维清晰但记忆力略有减退、动作略有迟缓、生活基本自理、工作和学习能力未恢复至发病前水平为显效，治疗后患者主要临床症状和体征有所缓解、生活不能自理为有效，治疗后患者临床症状和体征无缓解甚至出现恶化为无效［6］。

1.5.2 生化指标 分别于治疗前后抽取两组患者空腹肘静脉血10 ml，置于专用抗凝试管中，室温下静置2 h后4 000 r/min离心10 min，留取血清；采用酶联免疫吸附试验检测血清白介素6（IL－6）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平，IL－6试剂盒由上海康朗生物科技有限公司提供，NSE试剂盒由上海晶都生物技术有限公司提供，均严格按照试剂盒说明书进行操作；采用HF－3800全自动血常规分析仪及配套试剂检测白细胞计数（WBC）、中性粒细胞分数（NE%）。

1.5.3 认知功能和日常生活活动能力 （1）由1名医师分别于治疗前后采用简易智能状态量表（MMSE）评定两组患者认知功能，包括定向力（10分）、记忆力（3分）、注意力和计算力（5分）、回忆能力（3分）、语言能力（8分）及图案复制能力（1分），满分30分，MMSE评分越高提示认知功能越好［7］。（2）由同1名医师分别于治疗前后采用日常生活活动能力量表（ADL）评估两组患者日常生活活动能力，内容包括进食、洗澡、修饰、穿衣、上下楼梯等10个项目，满分100分，ADL评分越高提示日常生活活动能力越好［8］。

1.5.4 不良反应 记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.6 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料分析采用χ2检验；等级资料分析采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=9.426，P=0.013，见表1）。

表1 两组患者临床疗效比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 两组患者治疗前后血清IL－6、NSE水平及WBC、NE%比较 治疗前两组患者血清IL－6、NSE水平及WBC、NE%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者血清IL－6、NSE水平及WBC、NE%低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组患者血清IL－6、NSE水平及WBC、NE%低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 两组患者治疗前后MMSE评分、ADL评分比较 治疗前两组患者MMSE评分、ADL评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者MMSE评分、ADL评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组患者MMSE评分、ADL评分均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。2.4 不良反应 两组患者治疗期间均未出现严重不良反应。

表3 两组患者治疗前后MMSE评分、ADL评分比较（±s，分）Table 3 Comparison of MMSE score and ADL score between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后MMSE评分、ADL评分比较（±s，分）Table 3 Comparison of MMSE score and ADL score between the two groups before and after treatment

注：MMSE=简易智能状态量表，ADL=日常生活活动能力量表；与治疗前比较，aP＜0.05

组别　　例数　MMSE评分　ADL评分治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后对照组　32　15.4±4.3　18.0±6.3a　35.5±12.847.0±10.4a观察组　37　15.4±4.4　22.0±7.5a　36.0±13.0　55.8±9.9at值　0.625　5.401　0.417　10.415 P值　0.371　0.034　0.582　　＜0.01

3 讨论

目前，关于CO中毒迟发性脑病的发病机制有缺氧缺血、细胞凋亡、氧自由基损伤等多种假说，主流观点认为其主要与脑神经损伤有关［9］。CO中毒迟发性脑病后痴呆属继发性认知障碍，目前尚缺乏特异性治疗方法，临床通常给予以高压氧治疗为主的常规治疗，但整体治疗效果不理想。近年来，中医药治疗CO中毒迟发性脑病后痴呆取得较大进展，中西医结合治疗该病具有协同增效作用［10-11］。研究表明，CO中毒迟发性脑病后痴呆与外感火毒入内，炼液为痰，耗气伤血，痹阻脑络造成清窍失荣、元神失养所致［12-13］，辨证多属气血亏虚、痰瘀互结型，为本虚标实之证，治当以益气养血为本、祛痰化瘀为标［14］。

表2 两组患者治疗前后血清IL－6、NSE水平及WBC、NE%比较（±s）Table 2 Comparison of serum levels of IL－6 and NSE，WBC and neutrophil fraction between the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后血清IL－6、NSE水平及WBC、NE%比较（±s）Table 2 Comparison of serum levels of IL－6 and NSE，WBC and neutrophil fraction between the two groups before and after treatment

注：IL－6=白介素6，NSE=神经元特异性烯醇化酶，WBC=白细胞计数，NE%=中性粒细胞分数；与治疗前比较，aP＜0.05

组别　　例数　IL－6（ng/L）　NSE（μg/L）　WBC（×109/L）　NE%（%）治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后对照组　32　55.2±4.5　17.4±0.7a　16.8±5.9　8.0±2.3a　12.0±2.8　7.9±1.4a　71.5±8.7　66.3±7.5a观察组　37　55.4±4.1　8.7±0.6a　17.0±6.1　3.0±0.6a　12.0±3.0　6.3±0.7a　70.9±8.7　60.3±5.6at值　0.625　16.245　0.348　4.872　0.514　4.517　0.492　4.628 P值　0.371　　＜0.001　0.653　0.041　0.485　0.047　0.501　0.045

益气养血－化痰通络方中红参具有补气滋阴、益血生津功效，为补气中上品；枸杞具有滋补肝肾、益精明目功效；紫河车具有安心养血、益气补精、解毒功效，可扶正以解CO余毒；当归具有补血活血、润燥滑肠功效；上述4药互制其偏，共奏养血益气、滋补肝肾功效。地龙性寒味咸，具有清热平肝、息风止痉、通经活络功效；土鳖虫具有破瘀血、续筋骨功效，现代药理学研究表明，土鳖虫主要有效成分具有抗栓、溶栓作用，所含生物碱可提高心肌和脑组织缺血耐受性，有利于降低心脑耗氧量，改善记忆力［15］。乳香、没药能“消痈疽诸毒，托里护心，活血定痛”；全蝎具有祛风止痉、通络止痛、攻毒散结功效，走串力强，能破顽痰败血；鸡内金具有消食健胃、涩精止遗功效；血竭具有活血止痛、散瘀生新、化瘀通络功效；《医学衷中参西录》中记载，马钱子“开通经络，透达关节之功远胜于它药”，可谓“毒药猛剂善起沉疴”，其主要有效成分士的宁能选择性地提高脊髓兴奋性，缩短反射时间，提高神经冲动传导速度并兴奋大脑皮质，减轻脑组织缺血缺氧所致胆碱能神经功能障碍，从而改善学习、记忆、思维能力减退症状［16］。川芎既能行气活血又能载药直达病所。现代药理学研究表明，当归所含苯酞类物质具有免疫调节、抗动脉粥样硬化和保护神经等作用；川芎主要活性成分川芎嗪具有抑制血小板聚集、抗氧自由基等作用；地龙主要有效成分具有抗凝血、营养神经等作用［17-18］；石菖蒲主要有效成分β－细辛醚，其具有调节中枢神经系统、自主神经系统、心血管系统和消化系统功能等作用［19］。本研究结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组，治疗后MMSE评分、ADL评分高于对照组，表明益气养血－化痰通络方可有效提高CO中毒迟发性脑病后痴呆患者临床疗效，改善患者认知功能和日常生活活动能力，分析其原因与益气养血－化痰通络方可有效调节细胞能量代谢、改善血管内皮细胞功能及神经功能有关。

研究表明，IL－6具有神经保护和神经毒性双重作用，CO中毒迟发性脑病后痴呆患者局部脑组织IL－6表达升高，可与白细胞、中性粒细胞协同启动或加重炎性反应，导致氧自由基、蛋白水解酶释放增多，进而加重脑神经损伤［20］；NSE是公认的特异性强的神经元损伤标志物，可透过受损神经元膜而进入外周血液循环［21］。因此，血液中IL－6、NSE、WBC、NE%可在一定程度上反映CO中毒迟发性脑病后痴呆患者神经功能损伤程度。本研究结果显示，治疗后观察组患者血液中IL－6、NSE水平及血清WBC、NE%高于对照组，与ZHANG等［22］研究结果基本一致，表明益气养血－化痰通络方可有效减轻CO中毒迟发性脑病后痴呆患者炎性反应及神经功能损伤，具有一定神经保护作用。本研究结果还显示，两组患者治疗期间均未出现严重不良反应，提示益气养血－化痰通络方治疗CO中毒迟发性脑病后痴呆患者的安全性较高。

综上所述，益气养血－化痰通络方可有效提高CO中毒迟发性脑病后痴呆患者临床疗效，减轻神经功能损伤，改善认知功能和日常生活活动能力，具有一定神经保护作用且安全性较高，有一定推广应用价值。但本研究为回顾性研究且样本量较小、代表性有限，益气养血－化痰通络方的具体作用机制尚不明确，结果结论仍有待扩大样本量进一步研究证实。