高危非致残性缺血性脑血管事件的循证医学治疗

马琳，陈玮琪，荆京，王拥军，王伊龙

非致残性缺血性脑血管事件（non-disabling ischemic cerebrovascular events，NICE）包括短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）、轻型缺血性卒中[美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）≤5分或者3分]、迅速缓解且未遗留残疾的卒中。其中，高危非致残性缺血性脑血管事件（high risk-NICE，HR-NICE）人群卒中复发风险高，如果能够对其进行积极的综合管理和合适的药物治疗，可能会获得较为理想的获益。

1 高危非致残性缺血性脑血管事件综合管理系统

1.1 快速评估及早期干预的获益 HR-NICE患者30 d内卒中复发风险高达7%～12%，因此需要对HR-NICE患者进行优先和快速处理，以避免卒中复发[1-2]。

在急救-TIA研究（Short-term Prognosis After Emergency Department Diagnosis of TIA，SOS-TIA）和早期控制卒中复发研究（Early Use of Existing Preventive Strategies for Stroke，EXPRESS）两项TIA疾病管理研究中，通过建立HR-NICE门诊让患者接受专业卒中医师的立即评价和治疗，使TIA患者的90 d卒中发生率分别降至1.9%和2.1%[3-5]。同时EXPRESS研究的成本效益分析提示，快速评价可使患者住院天数降低4 d，每个患者可节约医疗支出624英镑[6]。针对中、低危TIA患者住院治疗和TIA专病门诊的前瞻性前后队列比较提示，两种模式的卒中复发率无明显差异，但门诊医疗费用仅为住院的1/5[7]。因此，应对HR-NICE患者进行早期系统评估，建议患者在24 h内完成临床和影像检查。

1.2 建立高危非致残性缺血性脑血管事件专病管理系统 HR-NICE的医疗服务诊疗模式包括：门诊、急诊、住院诊疗[8-9]。目前没有随机对照研究来评价HR-NICE患者接受住院诊疗是否可以获得更大的益处。

HR-NICE诊疗指南推荐对于高危的TIA和小卒中患者应该在症状发生24 h时内在专病门诊中获得快速评估和治疗；中、低危的TIA患者应该在2～7 d内在HR-NICE门诊获得进一步诊治；对于存在同侧颅内外段血管狭窄＞50%或合并心房颤动的患者，3个月的卒中复发风险与高危患者相当，也需要及时评估和治疗[10]。

1.2.1 住院诊疗 目前，有指南推荐HR-NICE人群尽快住院诊疗[11]。短期住院有许多优点：①消除评估延迟，尤其适合认知功能障碍和行动不便的老年患者。②可以密切监测病情变化，可及时静脉溶栓治疗。③可给予持续的心电监测，如发现心电异常可及时进行相应处理。④对患者及家属进行充分的卒中健康宣教[12]。然而，住院诊疗模式也具有相应的局限性：①需收治的患者数量将远超地区医疗资源所能接受的能力。②住院费用较高且可能存在一些合并症。③HR-NICE大部分患者症状稳定，且只有部分患者存在卒中复发风险。因此，风险分层管理非常关键，低危的NICE患者可以预约并给予相应的二级预防药物治疗，回家观察。

1.2.2 专病门诊诊疗 SOS-TIA和EXPRESS研究显示HR-NICE患者在卒中门诊接受及早评价和治疗是有效安全的[3-4]。在这两项研究中，由家庭医师或急救部门将疑似TIA的患者快速转诊至专业门诊，在一周内完成相关检查，包括脑影像学、心电图、颈部血管超声等检查。之后第二部分检查包括头磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）和心脏超声。发病当天立即启动抗栓治疗。

这种基于立即专业评价和早期给予指南推荐的标准化TIA诊疗服务使早期卒中发生的风险降低了80%。上述研究证实门诊诊疗模式是可行、安全、有效的，但仍然有些患者需要住院治疗，建议收治至卒中单元，在具有卒中单元的医院中设立TIA门诊可能是一种改进卒中医疗服务的优质模式。

1.2.3 急诊快速评估单元 鉴于当前医疗服务的需求和医院人员配置的现状，急诊快速评估单元可能是一种可行的、具有良好成本效益的模式。

既往有研究将疑似TIA患者转诊至急诊快速评估单元[13]，发现患者近期卒中风险显著降低。同时，急诊快速评估单元的患者可获得更积极的二级预防药物治疗。然而，急诊快速评估单元的医疗费用是专病门诊的两倍。

另一项研究在急诊对疑似TIA的患者实施快速诊断策略[14]。快速诊断策略组的患者进入急诊快速评估单元治疗，如果患者出现复发症状、发现明显颈动脉狭窄或者心源性栓子，则尽快安排住院。快速诊断策略组患者平均住院时间较短，平均费用较少，可为患者提供评估、快速分层管理和早期治疗。具体疑似TIA的快速评价及分诊流程见图1。

2 高危非致残性缺血性脑血管事件的抗血小板及抗凝治疗

2.1 氯吡格雷 卒中/TIA快速评估以预防早期复发（Fast Assessment of Stroke and Transient ischaemic attack to prevent Early Recurrence，FASTER）研究将392例发病24 h内的TIA或小卒中患者随机分为阿司匹林联合氯吡格雷治疗和阿司匹林单药治疗，比较患者90 d的临床预后，结果显示早期双抗治疗降低了卒中复发的绝对风险，且颅内出血风险未显著增加[15]。但该试验因病例募集过慢而停止，而且未能得出确定性结论。

氯吡格雷在急性非致残性脑血管病高危患者中的应用（Clopidogrel in Highrisk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究针对24 h内发病的HR-NICE患者，比较氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗和单一阿司匹林治疗的有效性及安全性，发现双抗治疗组90 d卒中复发风险减少32%，且两组间出血事件发生率无统计学差异，双抗治疗的获益可持续一年[16-17]。但是由于纳入的受试对象全部为中国人群，因此双抗应用的全球化推广仍受到质疑。同期进行的轻型卒中和TIA患者抗血小板聚集研究（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke Trial，POINT）将在西方人群中验证CHANCE研究结果[18]。

2.2 替格瑞洛 替格瑞洛为非前体药物可直接发挥作用，不受个体基因差异影响，已被指南推荐用于心脏疾病。替格瑞洛对比阿司匹林治疗急性缺血性卒中及TIA患者及其结局研究（Acute Stroke Or Transient IsChaemic Attack TReated with Aspirin or Ticagrelor and Patient OutcomES，SOCRATES）将急性缺血性卒中或TIA患者随机给予替格瑞洛和阿司匹林90 d，比较两组90 d内严重心血管事件的有效性和安全性。SOCRATES研究的初步结果显示，虽然替格瑞洛组心血管事件的发生率小于阿司匹林组，但没有达到统计学意义。在安全性方面，与替格瑞洛已知的安全性数据一致。

图1 可疑TIA急诊评价及分诊流程

在中国人群中，CYP2C19基因氯吡格雷弱代谢型的比例约50%，高于其他人种[19]。因此对中国HR-NICE患者的治疗，需考虑到对氯吡格雷弱代谢者进行有效预防，选择合适的治疗方案。随着SOCRATES研究和其他研究未来结果的公布，卒中的防治策略将进一步优化。

2.3 抗凝治疗

2.3.1 伴有非瓣膜性心房颤动患者的抗凝治疗针对心源性HR-NICE人群的二级预防抗凝治疗研究较少。欧洲心房颤动（European Atrial Fibrillation Trial，EAFT）研究指出，与安慰剂比较，华法林能显著降低主要终点事件TIA和非致残性卒中风险，年卒中风险从12%降低到4%。

2.3.2 动脉粥样硬化性高危非致残性缺血性脑血管事件的抗凝治疗 可逆性缺血卒中预防试验（Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial，SPIRIT）在动脉粥样硬化性轻型卒中[改良rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分≤3分]患者中比较华法林与阿司匹林的有效性与安全性，证实给予国际标准化比值（international normalized ratio，INR）3.0～4.5的抗凝治疗方案并不安全[20]。随后进行的欧洲和澳大利亚可逆性缺血卒中预防试验（European/Australasian Stroke Prevention in Reversibleque Ischemia Trial，ESPRIT）提示采用INR 2.0～3.0方案进行卒中的二级预防同样不比阿司匹林总体治疗效果更佳，抗凝治疗的获益被增加的出血风险所抵消[21-22]。华法林和阿司匹林治疗症状性颅内动脉疾病研究（Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease，WASID）的结果也提示，在伴有颅内动脉狭窄的轻型卒中/TIA患者中应用中等强度华法林的安全性不及阿司匹林[23]。

总之，对于动脉粥样硬化性轻型卒中和TIA患者，无论应用高强度或中强度华法林，安全性均相对较差，表现出来的获益趋势也因不良事件，特别是出血事件的增加而抵消[24]。

3 二级预防治疗

对于HR-NICE患者来说，积极早期的危险因素防治，可能会带来获益。2016年公布的卒中后胰岛素抵抗干预研究（Insulin Resistance Intervention after Stroke，IRIS）表明伴有胰岛素抵抗患者的卒中发生风险显著升高，且伴有胰岛素抵抗的急性缺血性卒中患者溶栓后预后不良[25-31]。对于伴有胰岛素抵抗的非糖尿病缺血性卒中/TIA患者，吡格列酮较安慰剂更有可能降低其卒中或心肌梗死的风险。该研究入组患者NIHSS评分较低，故有一定借鉴意义。然而该治疗会出现体重增加、水肿以及骨折等风险，因此需个体化治疗。

由于危险因素控制水平和医疗体系的不同，目前不同临床试验之间比较有很大的局限性。HR-NICE患者二级预防的方案仍需要更多的循证医学证据加以证实。

4 溶栓治疗

约30%的缺血性卒中患者因症状轻微而从静脉重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）治疗中排除后出现不良结局[32]。这提示我们应重视对HR-NICE人群的评估和关注，以筛查可能从溶栓治疗获益的患者。

美国国立神经疾病和卒中研究院卒中rt-PA研究（National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study）的一篇回顾性分析提示同安慰剂组相比，溶栓组表现出从静脉rt-PA中获益的趋势，但由于例数较少，未能显示统计学差异[33]。

国际卒中试验-3（the third international stroke trial，IST-3）选取发病3 h内、基线NIHSS评分≤5分的患者进行分析，显示溶栓组存活和生活自理的比例显著高于安慰剂组，但两组结局良好的比例无显著差别[34]。

通过对美国跟着指南走（Get With The Guideline，GWTG）登记数据库的数据进行回顾性分析，5910例发病4.5 h内接受静脉rt-PA溶栓治疗的轻型卒中患者（NIHSS评分≤5分）中，症状性颅内出血发生率为1.8%，死亡率也较低，但出院时仍有将近30%的患者不能独立行走或直接回家[35]。另一项多中心的卒中登记数据库回顾分析选择发病4.5 h内NIHSS评分≤5分的急性缺血性卒中患者，入选1386例患者（194例静脉溶栓），溶栓治疗组卒中后3个月mRS 0～1分的比例显著高于未溶栓组，症状性颅内动脉出血的发生率高于未溶栓组，但未达到统计学意义[36]。

总体而言，多项回顾性分析显示对HRNICE人群进行静脉溶栓治疗后出血风险并未提升，且存在获益趋势，但是目前缺乏针对HR-NICE的溶栓治疗随机对照研究来进行更为有力的证实，唯一在进行中的一个大规模随机对照研究是阿替普酶用于轻型卒中的有效性和安全性研究（Study of the Efficacy and Safety of Alteplase in Patients With Mild Stroke，PRISMS），预计2018年8月完成全部病例入组及随访[37]。

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