原发性脑出血超急性期血肿增长速度与临床预后的关系研究

王文娟，陆菁菁，陈胜云，张佳，王玉，张晓丽，赵性泉，3

脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是一项严重的公共卫生问题，急性期死亡率明显高于缺血性卒中[1]。血肿扩大（hematoma growth，HG）是ICH患者早期神经功能恶化（early neurologic deterioration，END）、死亡及功能残疾的独立危险因素[2-3]。基线血肿体积是被证实的影响脑出血临床预后的最重要的因素之一，但是因为ICH发病急性期会发生HG，因此，基线血肿体积对脑出血临床预后的影响因为发病至基线头影像学检查时间（onsetto-imaging time，OIT）的不同而不同[4-5]。超急性期血肿增长速度（ultraearly hematoma growth，UHG）由基线血肿体积（ml）除以OIT（h）计算所得，近期研究表明UHG可作为HG及ICH临床预后新的预测因素[6-9]。但是，尚没有数据研究UHG与ICH发病后1年临床预后的关系。本研究旨在研究UHG与发病后1年不良预后的关系，并进一步验证UHG与HG及ICH早期临床结局的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性、单中心、队列登记研究。连续登记2014年9月-2016年8月在首都医科大学附属北京天坛医院脑血管病中心就诊的ICH患者。研究方案经过医院伦理委员会批准，参加登记的患者或家属签署知情同意书。

入选标准：①根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）诊断标准进行诊断ICH，并经颅脑计算机断层扫描（computed tomography，CT）确诊[10]；②原发性ICH；③年龄18岁以上；④发病6 h内到院；⑤发病（24±2）h复查头CT；⑥完成90 d及1年随访。

排除标准：①继发性ICH（包括血管畸形、动脉瘤、颅内肿瘤等导致的脑出血）和原发性脑室出血；②发病6 h后到达医院；③发病前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分＞2分；④患者及家属拒绝签署知情同意书；⑤失访。

1.2 影像学数据收集和标准 患者到院后及发病（24±2）h均完成头CT检查，头CT扫描厚度为幕上9 mm，幕下4.5 mm。根据CT，按照公式ABC/2计算血肿体积，其中A是血肿最大层面的血肿最长直径，B为垂直于A的血肿最宽径，C为血肿出现的层面的厚度之和[11]。按照基线血肿体积=10 ml为界值进行统计分析[6]。

根据CT上的出血部位分为脑叶出血、深部出血（包括基底节和丘脑）、小脑出血和脑干出血。出血破入脑室根据基线头CT进行记录。

UHG定义为基线血肿体积除OIT（ml/h），按照UHG=4.7 ml/h为界值，将患者分为两组[6-7]。HG定义为发病24 h血肿体积较基线血肿体积增加＞33%或者血肿绝对量增加＞6 ml[12-13]。

影像学资料均由神经放射科医生进行独立判读。

1.3 临床数据收集 收集患者的人口学资料（如性别、年龄）；既往史：包括糖尿病（糖尿病史或使用降糖药物史），高血压（高血压病史或使用降压药物史），脂蛋白代谢紊乱（脂蛋白代谢紊乱病史或使用降脂药物史），当前吸烟史，饮酒史[14]。收集既往用药史（降压、降糖、降脂、抗血小板治疗及口服抗凝药物治疗等）。收集患者到院血压、实验室检查指标。

登记患者神经功能缺损程度，根据美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分和格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Score，GCS）评分进行评价。

1.4 随访和临床结局评估 由研究者在患者到院时对患者进行NIHSS评分和GCS评分。发病24 h记录患者生存状态并进行NIHSS评分。发病后90 d、1年对患者进行电话随访，获得患者90 d与1年的mRS评分。

主要临床结局为1年预后不良，定义为急性ICH发病后1年mRS＞2分。次要临床结局为：①HG；②END，定义为发病24 h时NIHSS评分比基线NIHSS评分增加≥4分或者发病24 h内死亡；③90 d预后不良，定义为ICH发病后90 d mRS＞2分。

1.5 统计学分析 采用SAS 9.4统计软件对数据进行分析。计量资料符合正态分布用（）表示，两组间比较用独立样本t检验；计量资料不符合正态分布用中位数和四分位数间距表示，两组间比较用秩和检验；计数资料用频数及百分位数表示，组间比较用卡方检验。用多因素Logistic回归模型分析UHG及基线血肿体积与临床结局的关系。在单变量分析中，P＜0.2的变量均作为协变量带入多变量分析。在多变量分析中关键协变量还包括年龄，性别，口服抗凝药物治疗，口服抗血小板治疗，基线收缩压，基线NIHSS评分，基线GCS评分，出血部位，出血破入脑室。采用双侧检验，P＜0.05为差异有显著性。计算UHG及基线血肿体积诊断临床结局的灵敏度、特异度、阳性预测率（positive predictive value，PPV）、阴性预测率（negative predictive value，NPV），绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC）。

2 结果

研究期间共有1009例脑出血患者就诊于首都医科大学附属北京天坛医院。其中排除以下患者：①21例拒绝参加此研究；②121例继发性ICH，14例原发性脑室出血；③471例发病6 h以后到达医院，34例发病时间不确定；④123例无发病24 h头CT，其中28例发病24 h内死亡，47例发病24 h内离院；⑤41例发病前mRS＞2分；⑥36例1年失访。最终，符合入组和排除标准的共148例患者纳入此研究。

2.1 基线特征 ICH患者的UHG中位数为5.3（2.3，12.9）ml/h。UHG＞4.7 ml/h组69例，UHG≤4.7 ml/h组79例。与UHG≤4.7 ml/h组比较，UHG＞4.7 ml/h组男性比例高（P＜0.001），到院NIHSS评分高（P=0.002），到院收缩压（P=0.008）及舒张压高（P=0.001），到院时间早（P＜0.001），基线血肿体积大（P＜0.001）（表1）。UHG＞4.7 ml/h组出血部位多位于脑叶（P=0.042），较少位于脑干（P＜0.001）。两组深部和小脑出血比例无显著差异。

OIT为2 h内的患者，UHG最高，HG发生率最高。随着OIT的延长，UHG逐渐降低，HG发生率逐渐下降，基线血肿体积无显著性变化（表2）。

2.2 U H G与临床结局 本组患者H G发生率为42.7%，END发生率为9.5%，90 d预后不良为52.7%，1年预后不良为43.9%。UHG＞4.7 ml/h组90 d预后不良及1年预后不良发生率高于UHG≤4.7 ml/h组，差异有统计学意义（表1）。发生血肿扩大、END、90 d预后不良及1年预后不良的患者，UHG值高于对照组，差异有统计学意义（表3）。

多因素Logistic回归分析UHG＞4.7 ml/h是1年不良预后的独立危险因素，比值比（odds ratio，OR）为17.5，95%可信区间（confidence interval，CI）1.44～21.23，P=0.025。与1年不良预后相关的其他危险因素包括基线NIHSS评分（OR 1.36，95%CI 1.12～1.65，P=0.002），基线GCS评分（OR 1.52，95%CI 1.01～2.46，P=0.047）。UHG＞4.7 ml/h提高了基线血肿体积＞10 ml预测1年不良预后的特异度和NPV（表4）。

在此研究中UHG不是HG（OR 1.64，95%CI 0.82～3.30，P=0.166）及90 d不良预后（OR 0.82，95%CI 0.11～6.31，P=0.850）的独立危险因素。90 d预后不良的危险因素包括年龄（OR 1.080，95%CI 1.003～1.17，P=0.042）和基线NIHSS评分（OR 1.58，95%CI 0.91～2.49，P=0.001）。

表1 脑出血患者按照超急性期血肿增长速度界值分组基线特征及临床结局

3 讨论

中国的ICH患者占卒中的17.1%～55.4%，比例高于西方国家[15-16]。中国国家卒中登记研究（China National Stroke Registry，CNSR）结果显示，ICH患者占急性脑血管事件住院患者的23.1%，其中46%的ICH患者在发病1年后预后不良[17]。ICH的高致残性给家庭和社会带来沉重的经济负担和精神负担，旨在改善ICH患者预后的临床研究一直在探索中。HG与END及长期临床预后密切相关，被证实是影响ICH治疗预后的独立危险因素[13，18]。近年来，针对ICH急性期治疗的研究，如急性期强化降压治疗、止血治疗均以控制HG以达到改善ICH临床预后为研究靶点[19-20]。计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，CTA）原始图像中的点样征对HG有良好的预测价值并日益受到重视[18]。但因为HG最常发生在ICH最初的24 h内，特别是6 h超急性期，CTA的完成受到时间窗、对造影剂过敏、肾功能受损等因素的影响，限制了其在中国ICH急性期的应用[21-22]。近期的几项观察性研究提出，UHG（对基线血肿体积进行OIT校正）可以作为一项简单易行的HG及ICH临床预后的预测指标[7-8]。2016年的一项研究以HG为主要观察结局，计算UHG界值为4.7 ml/h，基线血肿体积界值为10 ml，结果显示UHG＞4.7 ml/h是HG、END和90 d不良预后的独立危险因素，并提高了基线血肿体积＞10 ml预测临床结局的灵敏度和PPV[6]。最近的一项研究得出UHG预测HG的OR值为0.342（95%CI 0.123～0.954），得出与之不同的研究结果[9]。因此UHG对血肿扩大及ICH临床预后的预测价值需要进一步探讨。

在本项研究中，42.7%的患者发生HG。同样以4.7 ml/h为UHG的界值，UHG＞4.7 ml/h的患者HG发生率高于UHG≤4.7 ml/h的患者，但差异没有达到统计学意义。发生HG患者的UHG显著高于未发生HG的患者，多因素分析中UHG并没有成为HG的独立危险因素，这可能与不同的研究纳入的研究人群不同有关。发生END与未发生END的患者UHG无显著性差异，可能是因为本研究中END的发生率低于之前的研究[6]。UHG对HG及由其导致的END的预测价值以及对UHG预测界值的确定，需要在更广泛的ICH人群中继续探讨。

与之前的研究结果相似，在本研究中，发病后较早到医院就诊的ICH患者UHG较高[6]。这可能与UHG计算方法有关：作为分子的基线血肿体积与OIT无相关性，OIT越短，分母越小，因此UHG数值就越大。虽然在此研究中UHG不是HG的独立危险因素，但是HG患者的UHG显著高于无HG的患者。这提示，在ICH急性期针对预防HG的治疗，如积极降压治疗、止血治疗也存在治疗时间窗，如发病后2 h内。如果尽早给予积极治疗，可能更有利于预防HG并改善ICH临床预后。

之前的研究中，UHG是90 d预后不良的独立危险因素[6-8]。在本研究中，90 d预后不良患者UHG显著高于预后良好患者。UHG＞4.7 ml/h的患者90 d预后不良发生率显著高于UHG≤4.7 ml/h的患者。进行多因素校正后，UHG不是90 d预后不良的独立危险因素，提示UHG对90 d预后的预测价值受到其他混杂因素的影响，如年龄和基线神经功能缺损程度。UHG对90 d临床预后的预测价值需要在更大ICH人群中进一步探讨。

表2 基线血肿体积、超急性期血肿增长速度和血肿扩大与脑出血发病到基线头CT时间

表3 超急性期血肿增长速度、基线血肿体积与脑出血临床结局

在本研究中，43.9%的ICH患者在发病后1年预后不良，这与来自中国国家卒中登记研究的研究结果相似[17]。1年预后不良的ICH患者UHG显著高于预后良好的患者。除了代表ICH发病时疾病严重程度及功能残疾程度的基线NIHSS评分及基线GCS评分，UHG＞4.7 ml/h也是不良预后的独立危险因素。UHG＞4.7 ml/h的患者发病1年预后不良的危险性是UHG≤4.7 ml/h患者的17.5倍。与以往研究不同的是，UHG没有提高基线血肿体积＞10 ml预测1年不良预后的灵敏度和PPV，而是提高了其预测的特异度和NPV。UHG联合基线血肿体积有助于提高对1年预后不良的高危患者进行早期识别，以持续监测病情变化并积极治疗，改善ICH患者长期预后。本研究具有一定的局限性：首先，有36例患者发病1年时失访。对失访的患者进行基线特征分析：失访人群的男性比例高于未失访的研究人群（83.3% vs 65.3%，P=0.038）。其他基线特征（包括年龄，血肿体积，出血部位，出血破入脑室，基线NIHSS评分，基线血压等）与本研究人群无显著性差异。其次，本研究为单中心研究，需要更广泛的ICH人群中对UHG在HG及临床预后的预测价值进一步研究。总之，本研究结果表明，UHG是ICH发病后1年不良预后的独立危险因素，这对于在发病早期选择预后不良的高危患者，早期进行持续病情监测及积极治疗，为旨在改善ICH患者长期预后的临床研究选择适宜的研究人群提供依据。

表4 超急性期血肿增长速度、基线血肿体积预测脑出血临床结局的灵敏度、特异度、阳性预测率和阴性预测率

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