贝前列素钠对慢性左心衰竭合并肺动脉高压患者的影响

李杰，许军，金子安，李璇，张华涛，张立平，陈阳

(潍坊市中医院心血管病二科，山东 潍坊 261041)

左心室功能不全所致肺动脉高压或左心疾病相关性动脉肺高压是由于各种原因的左心室收缩功能不全和(或)左心室充盈受限导致的肺静脉回流受阻、肺循环压力升高而引起的肺动脉高压。在2015年欧洲心脏病学肺动脉高压临床诊断分类中，左心疾病相关性肺动脉高压被归为第二类[1-2]。肺动脉高压的发展是左心室收缩性心力衰竭进展的一项重要标志[3-4]。疾病初期，由于左心室充盈压的增加引起肺静脉压的升高[5-7]，从而导致毛细血管后肺高压即被动性肺动脉高压[8-10]。一些患者在此基础上肺动脉结构和功能同样发生改变，引起肺动脉收缩(毛细血管前)，从而产生混合性肺动脉高压(特点是左室充盈压升高和肺血管阻力增加)[11-13]。国内外对慢性心衰合并肺动脉高压治疗的研究已有相关报道[14-16]，而对贝前列素钠用于治疗慢性左心衰竭合并肺动脉高压的研究尚未见报道。本研究报告应用贝前列素钠治疗慢性左心衰竭合并肺动脉高压患者的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料连续收集2012年5月至2015年5月于潍坊市中医院住院治疗的慢性左心衰竭合并肺动脉高压患者50例。年龄范围50～70岁，年龄(57.71±4.71)岁，其中男17例，女33例。慢性左心衰竭的诊断标准参照2005年《成人慢性心力衰竭的诊断与治疗指南》。混合性肺动脉高压的诊断标准[14-15]：肺动脉平均压(mPAP)≥25 mmHg ,肺毛细血管楔压(PCWP)≥15 mmHg，肺循环阻力(PVR)≥3 WU 。入选标准：左室射血分数(LVEF)<50%，符合混合性肺动脉高压的诊断标准，美国纽约心脏病学会(NYHA)分级为Ⅱ或Ⅲ级。排除标准：原发性肺实质疾病；慢性阻塞性肺病；瓣膜性心脏病；浸润性、限制型或肥厚型心肌病；6个月内的心肌梗死；有与1型或3型肺动脉高压相关风险因素的病史(特发性，家族性或肺栓塞性疾病)；先天性心脏病；所有快速心律失常相关的节律障碍；胸部放疗病史；胶原血管病；心脏或肺脏移植；近1个月内应用或停止前列环素类似物治疗的患者。本研究已获得潍坊市中医院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2研究方法将符合标准的50例慢性左心衰竭合并肺动脉高压患者采用随机数字表法分成常规组(25例)和贝前列素钠组(25例)。常规组给予日常基本药物治疗，包括吸氧、利尿、强心、扩张血管等。贝前列素钠组在常规治疗基础上加用贝前列素钠治疗(北京泰德制药有限公司，国药准字H20083589)，每次40 μg，口服，每日3次。治疗后每隔1个月或是病情恶化时再次进行相关检查评估，治疗12周后，重复监测各项评价指标。

1.3观察指标(1)NYHA分级；(2)运动耐力：通过测量6 min内患者步行的距离即6 min步行距离(6MWT)；(3)Borg呼吸困难评分：在完成6 min步行距离试验后立刻评估；(4)右心漂浮导管检查参数：肺动脉收缩压(SPAP)、PCWP、mPAP、PVR，体循环压力；(5)超声心动图参数(UCG)：估测肺动脉收缩压，左室射血分数；(6)脑钠肽(BNP)(采用全生化自动分析仪微粒子酶免疫分析法检测)。观察并记录患者在治疗过程中出现的所有不良反应，监测血压，每月复查肝肾功能。

2 结果

2.1一般资料比较两组患者在临床参数，NYHA功能分级，合并症及心肺血流动力学参数等方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

2.2NYHA分级和运动耐力治疗12周后，贝前列素钠组11例(44%)患者NYHA分级改善，1例(4%)患者NYHA分级恶化，13例(52%)患者NYHA分级未见明显变化(P<0.01)；常规组6例(24%)患者NYHA分级改善，2例(8%)患者NYHA分级恶化，17例(68%)患者NYHA分级未见明显变化(P>0.05)，两组之间NYHA分级平均变化差异有统计学意义(P<0.05)。6 min步行距离：治疗12周后，贝前列素钠组运动耐力提高，6 min步行距离从基线(320±86) m提高至(350±106) m(P<0.01)；常规组6 min步行距离未见明显变化(P>0.05)。治疗12周后两组之间平均步行距离的差值(贝前列素钠组-常规组)经基线调整后为25 m(95%CI：1.9～47.5)，即贝前列素那组优于常规组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后NYHA分级和6MWT变化

2.3贝前列素钠对临床症状的影响治疗12周后，贝前列素钠组Borg呼吸困难评分较基线改善，评分从(3.5±2.4)分降低至(3.0±2.4)分(t=5.35，P<0.05)；常规组Borg呼吸困难评分较基线恶化，从(3.4±2.4)分增至(3.8±2.6)分(t=4.98，P<0.05)。

2.4心肺血流动力学治疗12周后贝前列素钠组SPAP、mPAP、PVR、BNP的平均变化较常规组显著，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗前后体循环压力均未见明显改变(P>0.05)。见表3。

2.5贝前列素钠安全性药物相关不良反应如头痛、面红、关节痛、腹泻等在前列环素类似物中常见。本研究中贝前列素钠组患者在服药初期，1例患者有头痛伴面部潮红，1例患者出现恶心、呕吐，均可耐受，1周后症状消失。所有患者在应用药物治疗期间均未出现严重体循环低血压及肝损害。

3 讨论

左心疾病相关性肺动脉高压的病理生理改变起始于毛细血管后。在疾病的初期，肺血管阻力和跨肺动脉压大多正常，此时肺动脉高压是由于左室舒张末压和肺静脉压力升高，压力向后传导引起肺血管反应性改变产生，血管扩张剂可逆转。若疾病继续进展，长期的肺静脉压升高可产生淤血性肺动脉重构，肺血管阻力和跨肺动脉压进行性升高，此时药物治疗无法逆转。此种情况被称为“混合性肺动脉高压”。左心疾病相关性肺动脉高压出现肺动脉高压的机制较为复杂，可能机制为:(1)慢性心衰时，肺血管内皮受损，一氧化氮合成障碍，内皮肽增加。内皮肽广泛存在于血管内皮及各种组织和细胞中，是调节心血管功能的重要因子，对维持基础血管张力起重要作用[15]。已有研究发现大内皮素与特发性肺动脉高压具有相关性，且大内皮素浓度与慢性心衰心功能呈正相关[16-17]。(2)由于肺静脉压力持续性升高，导致肺泡毛细血管屏障损伤，影响气体扩散，引起缺氧，缺氧可产生一系列病理生理改变从而使肺血管发生不可逆重构[18]。

目前对左心疾病相关性肺动脉高压的治疗，尚缺乏特异性药物，基础疾病治疗应作为首要点，尤其是左心室充盈压的治疗。对于“被动性肺动脉高压”，常用治疗心衰的药物如正性肌力药、利尿剂、硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂和β受体阻滞剂等均可使左室充盈压下降而使肺动脉压下降。国外研究发现一组心衰并发肺动脉高压患者应用强化利尿剂治疗后，PCWP下降了40%。而针对“混合性肺动脉高压”目前临床研究尚少，一项国外研究报道中提出5型磷酸二酯酶抑制剂用于治疗严重心衰并肺动脉高压时可改善心肺血流动力学及临床症状[19]。本研究在常规治疗基础上加用贝前列素钠治疗慢性左心衰竭合并肺动脉高压，其结果与上述研究基本一致。

本研究贝前列素钠组治疗12周后运动耐力改善，6MWT提高，Borg呼吸困难评分降低，SPAP、PCWP、mPAP、PVR和BNP均较常规组明显改善，证实短期内口服贝前列素钠对慢性左心衰竭合并肺动脉高压患者有效。贝前列素钠组和常规组治疗12周后PCWP均明显降低，但常规组其它血流参数(SPAP、mPAP、PVR等)并未和贝前列素钠组一样发生相应改变，证实混合性肺动脉高压并不仅仅由于肺静脉压升高引起，而是多种因素综合导致的结果。贝前列素钠降低混合性肺动脉高压的机制：贝前列素钠与血管平滑肌的前列环素受体结合，从而激活腺苷酸环化酶、使细胞内cAMP浓度升高，抑制钙离子内流，其结果导致血管扩张，肺动脉压降低[20]。此外，本研究显示贝前列素钠组和常规组BNP均较基线降低，且贝前列素钠组较常规组降低更加明显(P<0.05)，提示肺动脉高压与BNP升高有关。

表3 两组治疗前后心肺血流动力学指标变化

注：UCG估测SPAP为超声心动图测得肺动脉收缩压，SBP为体循环血压(收缩压/舒张压)，SPAP为心导管测得肺动脉收缩压，PCWP为肺毛细血管楔压，mPAP为平均肺动脉压，PVR为肺循环阻力，BNP为脑钠肽；与常规组治疗后比较，at=6.78,P=0.038；bt=8.58,P=0.032；ct=9.76,P=0.002；dt=4.65,P=0.023；et=7.35,P=0.014；ft=9.89,P=0.017

贝前列素钠为口服用药，空腹服药吸收迅速，30 min达最大血药浓度，半衰期短(35～40 min)，使用方便，价格低廉[21]。综上所述， 口服贝前列素钠能有效改善慢性左心衰竭合并肺动脉高压患者的运动耐力、肺循环阻力、肺动脉压力和临床症状。贝前列素钠的不良反应与其扩张体循环血管有关，本研究显示贝前列素钠的安全性极好，既没有出现系统性低血压，也没有出现肝脏、肾脏或血液等方面的严重不良反应，极少数患者用药初期会出现头痛伴面部潮红、恶心、呕吐等轻微反应。本研究样本量小，且随访时间较短，对贝前列素钠应用于慢性左心衰竭合并肺动脉高压治疗的远期预后及生存率尚不明确，还需进一步研究。

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