白蛋白结合型紫杉醇联合贝伐单抗治疗中老年复发转移性卵巢癌的疗效及对患者生存质量的影响

李丙森 孙夷平 刘 虎 许可可 程玲慧

(安徽医科大学临床医学院，安徽 合肥 230032)

卵巢癌初期特征不明显，发现时基本已经处于癌症晚期，治疗方式受到较大限制〔1,2〕。现阶段对于卵巢癌的治疗方式主要为手术治疗和化疗，手术治疗因受病情发展限制，对晚期出现转移的卵巢癌治疗效果不佳，手术治疗风险较大；化疗可以消除绝大部分肿瘤细胞，且不受病情限制，使用较为广泛，治疗有效率可达70%～80%，但近些年临床数据显示，卵巢癌经化疗后出现复发的概率为40%～60%〔3〕，复发转移性卵巢癌的治疗一直是医学难点，并且中老年患者接受化疗的比例较年轻患者明显降低。白蛋白结合型紫杉醇治疗卵巢癌效果较好，该药具有利用度高、过敏反应少等优点，有报道显示其单药和联合用药在治疗实体癌的效果值得肯定〔4〕；贝伐单抗为抑制血管生成药，能够通过降低血管内皮生长因子(VEGF)活化起到杀灭癌细胞的作用，多项研究发现贝伐单抗能够增加卵巢癌患者的生存时间，提高治疗的有效率〔5,6〕。本研究通过将白蛋白结合型紫杉醇+贝伐单抗与单独使用贝伐单抗治疗中老年复发转移性卵巢癌的效果进行对比，对其近期疗效及远期生存质量进行了观察。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2012年2月至2015年2月于阜阳市第五人民医院确诊并进行治疗的52例复发转移性卵巢癌中老年患者作为研究对象，纳入标准：(1)所有患者经病理学检测或细胞学检测确诊为卵巢癌患者；(2)经化疗后效果良好，但是在6个月内又出现复发，且影像学检查肿瘤出现轻微转移但未压迫重要血管者；(3)未合并难以控制的高血压或心脏疾病；(4)了解本研究的方法及过程并签署知情同意书。排除标准：(1)合并严重的消化道出血；(2)身体评估不适合进行再次化疗。使用随机数字表法将52例患者分成联合组与单抗组。联合组26例，年龄51～74岁，平均(60.61±3.92)岁，癌症分期Ⅰ～Ⅱ期11例，Ⅲ～Ⅳ期15例；单抗组26例，年龄50～76岁，平均(61.24±4.11)岁，癌症分期Ⅰ～Ⅱ期13例，Ⅲ～Ⅳ期13例；两组患者一般资料对比差异均无统计学意义(P>0.05)，临床资料均衡可比。

1.2治疗方法 联合组：白蛋白结合型紫杉醇(厂家：Celgene Corporation，注册证号：H20130650，规格：100 mg/瓶)，使用前以0.9%氯化钠20 ml进行溶解，而后按照180 mg/m2的剂量静脉滴注，静滴时间保持在30 min以内，28 d为一个周期，分别在d 1、d 8和d 15使用白蛋白结合型紫杉醇进行治疗。贝伐单抗〔厂家：Roche Pharma (Schweiz) Ltd，注册证号：S20170035，规格：100 mg(4 ml)/瓶〕，使用前按照5 mg/kg的剂量进行药品抽取，而后保持静滴时间在90 min之内，使用完毕后以托烷司琼进行止呕，同时在d 1和d 15给予患者贝伐单抗治疗，28 d为1个周期。单抗组：贝伐单抗的治疗方法同联合组，两组治疗时间为6个周期，在治疗中密切观察患者生命体征，定期进行体格检查和血清学检测，使用CT等手段对卵巢癌的进展进行记录。

1.3评价标准

1.3.1近期效果 依据实体瘤疗效评价标准RE-CIST1.1版本〔7〕对治疗的近期效果进行评估，治疗效果分为完全缓解(CR)：肿瘤完全消失，部分缓解(PR)：肿瘤体积减小>30%，稳定(SD)：肿瘤无明显变化，未出现转移、增殖现象和进展(PD)：肿瘤体积增大>20%或发现新的病灶，有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.3.2远期效果 无进展生存期(PFS)是指患者从化疗进行直至身体任一部位的肿瘤出现进展的时间，总生存期(OS)是患者从化疗开始直至死亡的时间，并对比两组患者的PFS和OS。

1.3.3不良反应 不良反应依据美国国立癌症研究所制定标准进行判断〔8〕，该标准将不良反应按照由轻到重分为5个等级。

1.4统计学方法 使用SPSS22.0软件，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。

2 结 果

2.1近期效果 联合组治疗有效率为65.38%，单抗组有效率为34.62%，联合组治疗有效率明显高于单抗组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2远期效果 联合组中位PFS为9.1个月，单抗组为7.6(6.1～8.6)个月，联合组中位PFS〔9.1(7.2～9.9)个月〕明显高于单抗组，差异有统计学意义(P<0.05)；联合组中位OS为18.1(13.9～20.5)个月，明显高于单抗组的16.2(14.9±18.1)个月，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3两组PFS及OS比较 见图1，图2。

表1 两组治疗有效率对比〔n(%)，n=26〕

图1 两组PFS比较

图2 两组OS比较

2.4不良反应 经化疗治疗的患者其主要不良反应包括血小板减少、肌肉痛及呼吸困难。联合组和单抗组血小板减少发生率分别为46.15%和42.29%，肌肉痛发生率分别为42.31%和38.46%，呼吸困难发生率分别为34.62%和30.77%，联合组不良反应发生率整体高于单抗组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组主要不良反应发生率对比〔n(%)，n=26〕

3 讨 论

卵巢癌为起病于卵巢上皮细胞的恶性癌症，因为卵巢的解剖结构及功能极为复杂，导致该病起病时表现不明显，早期患者常无异常感觉，发现时已处于晚期。对于卵巢癌的治疗，现阶段多采用手术或化疗的方法，对于年轻的早期卵巢癌患者，多采取手术治疗的方式，治疗有效率较高，但中老年卵巢癌患者身体素质较差，卵巢癌需进行开腹手术，中老年患者往往无法承受；化疗是现阶段应用最普遍的方法，如铂类药物在治疗晚期卵巢癌的效果确切，有效率可达70%～80%〔9〕。紫杉醇于90年代开始应用于癌症的治疗，紫杉醇+卡铂治疗卵巢癌效果较好〔10〕，能够明显提高患者的生存率。但是临床数据显示，绝大多数的晚期卵巢癌患者经化疗后会复发，并耐药，对复发性卵巢癌的治疗是现阶段研究的重点方向。化疗产生的不良反应往往给患者带来身体的痛苦，加重其心理负担，尤其是中老年患者，因此，寻找不良反应较低的化疗药物对于中老年患者尤为重要。近些年有很多报道指出，白蛋白结合型紫杉醇与贝伐单抗共用在治疗复发转移性卵巢癌上效果较好〔11，12〕。

白蛋白结合型紫杉醇为近些年发展的一种药物，不同于紫杉醇，该药不良反应少，且无需预处理，使用方便，在治疗晚期卵巢癌及其他实体肿瘤上效果显著。传统的紫杉醇因溶解度较小，进入肿瘤组织受限，生物利用度较低。白蛋白结合型紫杉醇通过纳米技术把白蛋白和紫杉醇处理成为直径大概120 nm的微粒，该微粒可以与血管内皮表面白蛋白受体的结合，通过胞吞的方式进入肿瘤内部，达到定点释放药物的效果，提高了紫杉醇的生物利用度，而且白蛋白结合型紫杉醇不需要经过皮质类固醇药预处理，降低了不良反应发生率。Hong等〔13〕的调研显示，白蛋白结合型紫杉醇治疗有效率达58.82%，51例患者中CR 1例，PR30例，且不良反应发生率较低。陈杰等〔14〕实验也显示，32例复发性卵巢癌患者接受白蛋白结合型紫杉醇治疗后，客观有效率达31.2%，中位PFS也较对照组长。人VEGF可以介导血管新生，通过激活血浆活化因子(PA)，来诱导血管生成。VEGF正常分泌可以维持卵巢生理功能，但如果VEGF分泌过多，则可能加快卵巢癌发生与转移。贝伐单抗为世界上第一个FDA批准的VEGF抑制药，临床实验显示，该药物在体内外均可特异性的与VEGF结合，抑制其活性，通过减少微血管的生成来抑制病灶的转移，于瑞莲等〔15〕的研究显示，贝伐单抗通过抑制肿瘤血管的生成，可以加快化疗药物进入肿瘤内部，提高化疗药的利用率。阮冠宇等〔16〕分析提出复发性卵巢癌患者应用贝伐单抗可以降低肿瘤渗透压，增加化疗药物在病灶的浓度，增加治疗有效率。本研究提示，联合治疗增加了患者的生存期，抑制了癌症的增殖，上述结果和文献报道〔17〕一致；联合组不良反应发生率较单抗组高，但不良反应多属于Ⅰ～Ⅱ级，药物治疗后可以缓解，且两组主要不良反应发生率对比差异无统计学意义。通过该实验发现，白蛋白结合型紫杉醇联合贝伐单抗应用于复发转移性卵巢癌上效果值得肯定，结果好于单独使用贝伐单抗，无不可逆不良反应出现。但是该疗法也存在一定的缺点，如治疗费用昂贵，这限制了其在临床上的大范围推广。本次实验中存在样本量小，观察时间短、远期疗效评估上不够严密等问题，后续仍需要大样本、长时间得观察来进一步确认该疗法的治疗效果。

综上所述，使用白蛋白结合型紫杉醇联合贝伐单抗治疗复发性转移性卵巢癌，不但提高了化疗的有效率，也延长了患者的生存时间，抑制了肿瘤的增殖，这提示联合治疗的方式近远期疗效值得肯定。

4 参考文献

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