阿司匹林联合氯吡格雷对椎动脉起始端重度狭窄病人脑卒中的二级预防作用

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相关研究已证实：颅内外动脉狭窄或闭塞是脑卒中发病及复发的重要原因[1]。脑卒中具有发病率高、预后差、病死率高特点，存活病人复发率高、致残率高[2]。因而脑卒中存活病人及早诊断并进行有效的一级和二级预防对降低死亡率、复发率及致残率等具有重要意义。阿司匹林和氯吡格雷是脑卒中二级预防常用的两种药物，然而治疗指南及相关研究均指出二者联合用于脑卒中的二级预防不能获益，因而不推荐将二者联合用于脑卒中的二级预防治疗[3-5]。本研究探讨阿司匹林联合氯吡格雷对重度椎动脉起始端狭窄病人脑卒中二级预防中的效果及安全性，旨在为临床提供二级治疗依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年8月—2014年10月我院收治的椎动脉起始端重度狭窄脑卒中病人118例。纳入标准：根据影像学检查及临床症状明确诊断为缺血性脑卒中；经数字减影血管造影(DSA)检查明确椎动脉起始端重度狭窄(即狭窄率为70%～99%)；脑卒中发病时间≤14 d，发病至住院时间≤48 h，住院后4 d内完成头颈CT血管造影检查及DSA检查，不适合或病人不同意支架置入治疗；一般资料完整，病人及家属签署知情同意书；具有良好的随访条件，随访时间≥12个月。排除标准：伴有大面积脑梗死或(和)出血性脑卒中者；对阿司匹林和(或)氯吡格雷过敏者；近期内有活动性溃疡或内脏出血者；合并风湿性疾病、凝血功能障碍等血液系统疾病、伴有严重心肺、肝肾疾病或恶性肿瘤者及伴认知功能障碍者；严重影响药物吸收的肠胃疾病或无法口服药物者；近期手术者及治疗依从性差者。采用随机数字表法分为研究组和对照组，每组59例，两组病人一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组病人一般资料比较

1.2 治疗方法 两组病人入院后均给予常规治疗，合并高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病均给予降压、降糖和降脂等对症治疗，吸烟者戒烟。在常规治疗和对症治疗基础上，对照组病人采用氯吡格雷(深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20000542，生产批号1305102，规格：每片25 mg)治疗，每日75 mg口服；研究组病人给予阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20080078，生产批号1306011，规格：每片100 mg)每日100 mg，饭后口服(切记不可空腹服用)，同时给予氯吡格雷(深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20000542，生产批号1305102，规格：每片25 mg)每日75 mg口服治疗，联合用药治疗14 d后改用氯吡格雷每日75 mg口服继续治疗。治疗过程出现消化道出血等情况则停止用药并给予对症处理。

1.3 观察指标 所有病人出院后均随访12个月，每3个月进行一次随访评估，具体内容包括：记录两组病人随访期间脑卒中复发情况、出血事件发生情况。于入院时、出院时和末次随访时采用改良Rankin量表(mRS)评分和美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分评估两组病人神经功能损伤情况，mRS评分主要评估病人的独立生活水平障碍程度，评分0分～6分，得分越高表示障碍程度越高；NIHSS评分主要评估脑卒中神经功能缺失情况，评分范围0分～24分，得分越高表示神经受损越严重，0分～1分表示正常，1分～4分表示轻微中风，5分～20分表示中度中风，20分以上表示重度中风。

2 结 果

2.1 两组病人脑卒中复发情况比较 随访期间研究组5例(8.47%)复发脑卒中，对照组发生脑卒中12例(20.34%)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组病人脑卒中复发情况比较 例(%)

2.2 两组病人出血事件发生情况比较 研究组发生出血事件7例(11.86%)，对照组发生出血事件5例(8.47%)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 两组病人出血事件发生情况比较 例(%)

2.3 两组病人神经功能损伤情况比较 入院时两组病人神经功能缺损mRS评分和NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组病人神经功能缺损情况均有所改善，研究组改善程度优于对照组；出院时和末次随访时研究组病人mRS评分和NIHSS评分均低于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

组别n mRS评分 入院时出院时末次随访时 NIHSS评分 入院时出院时末次随访时研究组593.86±0.742.14±0.471)1.43±0.121)23.38±2.7514.74±1.481)6.42±0.831)对照组593.62±0.693.06±0.551)2.28±0.471)22.56±2.4217.56±2.031)10.21±1.141)t值0.116-2.475-3.1250.372-2.586-3.224P0.842 0.034 0.0110.058 0.021 0.010 与同组入院时比较,1)P<0.05。

3 讨 论

二级预防又称为临床前期预防或症候前期预防，指在疾病临床前期做好早期发现、早期诊断和早期治疗的预防措施，达到防止疾病临床前期或临床初期变化目的，降低或避免术后并发症的发生，改善预后[6]。脑卒中的二级预防为预防和降低再次发生脑卒中，最大限度减少脑卒中所致的残疾和血管性痴呆的发生[7]。根据多年的临床经验及分析相关资料认为，脑卒中二级预防的措施主要包括：改变发病危险因素、合理用药、肢体康复训练、规劝改变不良生活习惯等。目前，临床上动脉狭窄病人脑卒中二级预防主要包括介入和药物治疗两种方式，大量研究显示：在动脉狭窄性脑卒中二级预防中，介入治疗效果与药物治疗效果比较，无绝对明显优势[8]。多项临床随机试验结果显示，对非心源性缺血性脑卒中病人使用抗血小板药物降低脑卒中复发的效果理想[9-10]。

阿司匹林是目前临床上应用广泛的抗血小板药物，通过抑制血小板环氧化酶抑制血栓烷产生，发挥抗血小板聚集作用。由于阿司匹林不能抑制二磷酸腺苷(ADP)与不依赖血栓素A2(TXA2)的第3条途径，其抑制血小板聚集的作用有限，且长期服用阿司匹林可能出现阿司匹林抵抗，诱发胃、十二指肠溃疡等不良反应。氯吡格雷是新一代抗血小板药物，其通过与血小板表面ADP受体结合，阻断纤维蛋白与血小板膜蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合，进而起到抑制血小板聚集作用；氯吡格雷阻断由ADP引起血小板活化增强，对其他激动剂诱导的血小板聚集具有较好的抑制作用。有学者认为动脉狭窄病人脑卒中的二级预防是单联抗血小板联合他汀类药物强化降脂治疗[11]，但这种方案的复发率很高。

从药理学角度分析，阿司匹林和氯吡格雷存在联合用药的药理学基础，增强抗血小板聚集作用。现有脑卒中二级预防指南不推荐将二者联合应用，原因是二者联合应用可增加出血风险。本研究采用阿司匹林联合氯吡格雷用于椎动脉起始端重度狭窄病人脑卒中的二级预防治疗，评价其效果及安全性，结果显示，研究组病人出院后12个月内脑卒中复发率明显低于对照组(P<0.05)，出血事件发生率两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，研究组治疗后神经功能改善情况明显优于对照组(P<0.05)。本研究双联抗血小板聚集与单联抗血小板聚集病人出血事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，这一结论与相关研究结论不一致，有研究显示，双联抗血小板聚集出血事件的发生率明显高于单联抗血小板聚集[12]。产生差异的原因可能是：血小板聚集时间差异，血小板聚集时间长导致出血事件发生率增高；可能与联合用药时间长短有关，其联合用药为3个月，本研究中联合用药时间为14 d，之后改用单联抗血小板聚集，长期联合用药可能增加出血风险。联合用药时间长短与出血事件发生率是否有直接关系缺乏临床随机试验证据，还需进一步研究。

综上所述，椎动脉起始端重度狭窄病人脑卒中的二级预防，与单联抗血小板聚集(氯吡格雷)比较，双联抗血小板聚集(阿司匹林联合氯吡格雷)对降低脑卒中复发率和改善神经功能方面的效果更佳。

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