内镜下食管静脉曲张套扎术分别联用生长抑素或特利加压素或奥曲肽治疗食管胃底静脉曲张破裂出血住院成本-效果分析

王桂良，邱萍，徐林芳，韩明，文萍，龚敏，陈卫国，文剑波

肝硬化是一种慢性弥漫性肝病，病因有肝炎病毒感染、免疫功能紊乱、胆管梗阻及酒精损害等，其中最主要病因为肝炎病毒，病理组织学变化为广泛的纤维组织增生，肝细胞增生、凋亡、自噬、坏死，残存的肝细胞结节性再生，肝小叶结构破坏和假小叶形成［1］。肝硬化易导致门静脉高压症，其基本病理生理特征是门静脉系统血流受阻和/或血流量增加，门静脉及其属支血管内压力升高并伴侧支循环形成，临床主要表现为腹腔积液、食管胃底静脉曲张破裂出血（EVB）和肝性脑病等，其中EVB病死率高，是最常见的消化系统急症之一［2］。内镜下食管静脉曲张套扎术（EVL）和应用药物降低门脉压力是治疗EVB的首要手段，降低门脉压力的典型药物有生长抑素、特利加压素及奥曲肽［3-5］。本研究运用药物经济学理论，比较EVL分别联用生长抑素、特利加压素和奥曲肽治疗EVB患者的住院成本-效果比和安全性，为临床合理治疗EVB提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2009年1月—2017年7月萍乡市人民医院收治的EVB住院患者150例为研究对象，平均年龄（44.6±25.3）岁；肝炎后肝硬化76例，酒精性肝硬化56例，胆汁淤积性肝硬化18例。根据随机数字表法将患者分为4组：单用内镜下套扎组（n=40）、内镜下套扎+生长抑素组（n=34）、内镜下套扎+特利加压素组（n=40）、内镜下套扎+奥曲肽组（n=36）。诊断标准：EVB的诊断依据内镜检查结果，当内镜检查结果显示以下情况之一时诊断即可成立：（1）曲张静脉有活动性出血；（2）曲张静脉上覆有“白色乳头”；（3）曲张静脉上覆有血凝块或除曲张静脉外无其他潜在出血原因。排除肿瘤及重型肝炎患者。患者均签署知情同意书，本研究经本院伦理委员会审批。4组患者的Child-Pugh分级评分、脾静脉宽度、门静脉宽度、食管静脉曲张直径以及出血量比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

1.2 治疗方法

1.2.1 EVL 患者术前禁食6 h以上，监测其生命体征，常规补液，给予质子泵抑制剂、扩容，采用常规下胃镜（日本Olympus GIFQ260胃镜）观察食管静脉曲张的程度、范围、数量、血栓、红色征及有无活动性出血等，退镜后安置连环内镜下套扎器（美国Cook公司MBL-6-F型六环内镜下套扎器），自食管齿状线上方开始，自下而上呈螺旋形内镜下套扎，若发现出血点或血栓头，则在出血位点的下方进行内镜下套扎，每条静脉曲张的相邻内镜下套扎点距离为1.5～2.0 cm，根据食管静脉曲张程度，每根静脉结扎1～2点，共4～6点。

表1 4组患者治疗前基本特征Table 1 Baseline characteristics of the 4 groups of patients before treatment

表1 4组患者治疗前基本特征Table 1 Baseline characteristics of the 4 groups of patients before treatment

出血量（ml）单用内镜下套扎组 40 9.32±1.84 0.85±0.23 1.56±0.22 0.78±0.12 724.52±91.23内镜下套扎+生长抑素组 34 8.98±1.73 0.82±0.18 1.49±0.21 0.82±0.13 742.43±85.63内镜下套扎+特利加压素组 40 9.19±1.74 0.79±0.16 1.51±0.18 0.79±0.12 731.12±85.04内镜下套扎+奥曲肽组 36 8.87±1.65 0.83±0.21 1.58±0.16 0.81±0.15 728.90±84.72 F值 2.351 3.229 1.821 4.220 1.339 P值 0.658 0.412 0.351 0.220 0.412组别 例数 Child-Pugh分级评分（分）脾静脉宽度（cm）门静脉宽度（cm）食管静脉曲张直径（cm）

1.2.2 药物应用 生长抑素（武汉华龙生物制药有限公司，3 mg/支）250 μg/h持续静脉泵入，2支/d，持续3 d；特利加压素〔辉凌（中国）制药有限公司，1 mg/支〕间隔4 h静脉注射1支，6支/d，持续3 d；奥曲肽（上海第一生化药业有限公司，0.1 mg/支）25 μg/h持续静脉泵入，6支/d，持续3 d。

1.3 疗效判断标准 患者经治疗后临床症状明显好转，呕血停止，脉搏、血压、肠鸣音恢复正常，胃管未引流出血性液体；胃镜检查证实出血已停止；便血停止，大便颜色由黑色转为黄色，便隐血试验转为阴性。符合上述1项则判为止血［6］。计算治疗24 h、1周后止血率。

1.4 住院成本、住院成本-效果比及增量住院成本-效果比分析 在药物经济学中，住院成本包括直接、间接住院成本以及隐性住院成本，采用货币单价表示，但由于间接住院成本和隐性住院成本未形成统一标准，除去各种不确定因素，本研究仅对直接住院成本进行统计计算，即药品、材料、护理、诊疗、检查、床位费用。护理费用+诊疗费用+检查费用+床位费用为120元/d。因其他药物相同，药品费用只计算降门脉压力药品费用。按本院2009年药品零售价，生长抑素价格92元/3 mg，特利加压素496.8元/1 mg，奥曲肽44元/0.1 mg。住院成本=护理费用+诊疗费用+检查费用+床位费用+降门脉压力药品费用。由于EVL前治疗方案及治疗费用无差别，本研究住院成本按EVL后计算。以住院成本/效果的值计算住院成本-效果比，比值越小表示治疗效果越好。临床效果的提高要以增加住院成本为代价，增加1个效果单位所增加的住院成本以增量住院成本-效果比表示，其代表一个方案的住院成本-效果与另一方案比较而得的结果，比值越小表示增加1个单位效果所追加的住院成本越低，方案实际意义越大［7］。在研究中通常以最低住院成本方案作为参照。本研究以生长抑素为参考，（其他药物的住院成本-生长抑素住院成本）/（其他药物的有效率-生长抑素有效率）=增量住院成本-效果比。

1.5 敏感度分析 根据药物经济学研究的原则，对于无法精确测量的变量需要进行不同假设或者估算，验证变量对分析结果的影响程度，以期检验评价结果的稳定性，故在本研究的各项住院成本中，假设药品费用和材料费用降低10%，护理、诊疗、检查、床位费用上涨10%，在保持治疗总有效率不变的情况下，对4组的住院成本、住院成本-效果比及增量住院成本-效果比再次评价。

1.6 安全性分析 观察4组患者并发症和不良反应发生情况。EVL的主要并发症有窒息、橡皮圈勒割出血、内镜下套扎处溃疡形成、胸骨后或上腹部疼痛、恶心呕吐、吞咽梗阻感；生长抑素不良反应主要表现为恶心；特利加压素不良反应主要表现为腹部绞痛；奥曲肽不良反应主要表现为轻度腹痛及恶心。

1.7 统计学方法 使用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。计量资料以表示，两组间比较采用成组t检验，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组治疗24 h、1周后止血率及住院天数比较 4组治疗24 h后止血率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；4组治疗1周后止血率及住院天数比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。内镜下套扎+生长抑素组、内镜下套扎+特利加压素组和内镜下套扎+奥曲肽组治疗1周后止血率高于单用内镜下套扎组，住院天数短于单用内镜下套扎组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表2 4组治疗24 h、1周后止血率及住院天数比较Table 2 Hemostasis rate at 24 h and 1 week after treatment，and length of stay of in the 4 groups

2.2 4组住院成本、住院成本-效果比与增量住院成本-效果比比较 4组住院成本、住院成本-效果比比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；单用内镜下套扎组、内镜下套扎+生长抑素组、内镜下套扎+奥曲肽组的住院成本低于内镜下套扎+特利加压素组，差异有统计学意义（P＜0.05）；单用内镜下套扎组住院成本-效果比高于内镜下套扎+生长抑素组、内镜下套扎+奥曲肽组，低于内镜下套扎+特利加压素组，差异有统计学意义（P＜0.05）；内镜下套扎+生长抑素组、内镜下套扎+奥曲肽组住院成本-效果比低于内镜下套扎+特利加压素组，差异有统计学意义（P＜0.05）；内镜下套扎+奥曲肽组的增量住院成本-效果比低于内镜下套扎+特利加压素组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表3 4组住院成本、住院成本-效果比与增量住院成本-效果比比较Table 3 Cost of hospitalization，cost-effectiveness and incremental costeffectiveness analyses of the treatment regimen in the 4 groups

表3 4组住院成本、住院成本-效果比与增量住院成本-效果比比较Table 3 Cost of hospitalization，cost-effectiveness and incremental costeffectiveness analyses of the treatment regimen in the 4 groups

注：与单用内镜下套扎组比较，aP＜0.05；与内镜下套扎+特利加压素组比较，bP＜0.05；c为t值；-为无此项数据

住院成本-效果比组别 例数 住院成本（元）增量住院成本-效果比单用内镜下套扎组 40 2 448.0±456.0 31.6±4.7 -内镜下套扎+生长抑素组 34 2 088.2±864.6b 21.9±2.5ab -内镜下套扎+特利加压素组 40 10 382.4±939.4a 109.2±9.9a 9 245.5±778.4内镜下套扎+奥曲肽组 36 2 475.3±957.3b 26.2±2.7ab 1 290.0±309.0 F（t）值 0.794 0.147 57.359c P值 0.002 0.011 ＜0.001

2.3 敏感度分析 4组住院成本、住院成本-效果比比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。单用内镜下套扎组住院成本高于内镜下套扎+奥曲肽组，差异有统计学意义（P＜0.05）；单用内镜下套扎组、内镜下套扎+生长抑素组、内镜下套扎+奥曲肽组住院成本低于内镜下套扎+特利加压素组，差异有统计学意义（P＜0.05）；单用内镜下套扎组住院成本-效果比高于内镜下套扎+生长抑素组、内镜下套扎+奥曲肽组，差异有统计学意义（P＜0.05）；单用内镜下套扎组、内镜下套扎+生长抑素组、内镜下套扎+奥曲肽组住院成本-效果比低于内镜下套扎+特利加压素组，差异有统计学意义（P＜0.05）；内镜下套扎+奥曲肽组增量住院成本-效果低于内镜下套扎+特利加压素组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表4 4组敏感度分析Table 4 Sensitivity analysis of the treatment regimen in the 4 groups

表4 4组敏感度分析Table 4 Sensitivity analysis of the treatment regimen in the 4 groups

注：与单用内镜下套扎组比较，aP＜0.05；与内镜下套扎+特利加压素组比较，bP＜0.05；c为t值；-为无此项数据

增量住院成本-效果比单用内镜下套扎组 40 2 698.8±397.3 34.8±5.1 -内镜下套扎+生长抑素组 34 2 172.3±259.2b 23.1±2.8ab -内镜下套扎+特利加压素组 40 9 536.7±895.3a 100.1±9.4a 8 182.7±706.8内镜下套扎+奥曲肽组 36 2 539.4±263.8ab 26.9±2.8ab 1 223.7±15.3 F（t）值 0.425 0.714 59.022c P值 0.014 0.017 ＜0.001组别 例数 住院成本（元）住院成本-效果比

2.4 4组并发症及不良反应发生率比较 4组并发症、不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表5）。并发症及不良反应通过对症处理后，症状消失，未影响治疗效果。

表5 4组并发症、不良反应发生率比较〔n（%）〕Table 5 Incidence of complications and side effects in the 4 groups

3 讨论

肝硬化患者由于肝脏功能损伤、凝血因子生成异常、门脉压力增加、胃黏膜下层血流受阻、血压升高导致EVB。临床治疗以控制患者急性出血及减少术后再出血发生、预防处理为主要原则。药物保守治疗、三腔二囊管压迫、外科分流术及内镜下止血治疗等均是临床治疗EVB的常用手段，其中以EVL止血及应用降低门脉压力药物为主。EVL止血是首选方法，其治疗原理是橡皮圈结扎曲张静脉，导致静脉闭塞、血栓形成、黏膜坏死，橡皮圈在几天后自动脱落，留下浅溃疡愈合后形成瘢痕［7］。降低门脉压力的典型药物有生长抑素、特利加压素及奥曲肽。生长抑素是一种十四肽环状结构物质，通过抑制血管平滑肌的扩血管类物质（如血管活性肠肽等），使肝动脉血流减少，肝内血管阻力减弱，进而达到止血的目的［8］。特利加压素是一种血管加压素类似物，其注入血液后，分子中的甘氨酰基被酶催化水解而产生持续低水平的加压素，特利加压素主要作用是收缩内脏血管平滑肌，减少内脏血流量（如减少肠系膜、脾、子宫等的血流），从而减少门静脉血流，达到止血、升压的效果［9］。奥曲肽是由人工合成的一种八肽环状化合物，能抑制胃肠运动、减缓内脏血流量、降低门脉压力，达到止血效果［10］。

学者们对EVL和降门脉压力药物治疗肝硬化EVB的疗效做了深入的研究。申昊等［11］经过Meta分析证明EVL联用生长抑素可以有效治疗肝硬化EVB，与单用EVL相比，EVL联用生长抑素能提高疗效。高淑娟等［12］比较了EVL联合奥曲肽和单用EVL治疗肝硬化出血患者的效果，发现与单用EVL相比，EVL联合奥曲肽能缩短患者止血时间，降低再出血率。刘俊等［13］比较了EVL联合特利加压素和单用EVL治疗肝硬化出血患者的效果，发现EVL联合特利加压素可以提高止血率、降低近期再出血率和急诊外科手术率。本研究结果显示，4组治疗24 h后止血率比较无差异；4组治疗1周后止血率及住院天数比较有差异，单用内镜下套扎组治疗1周后止血率低于其他3组，住院天数长于其他3组。说明EVL和EVL联用降门脉压力药物短期疗效基本相同，治疗1周后EVL联用降门脉压力药物止血率升高，与上述学者得出的结论一致。进一步应用药物经济学理论分析，4组住院成本、住院成本-效果比比较有差异；单用内镜下套扎组住院成本-效果比高于内镜下套扎+生长抑素组、内镜下套扎+奥曲肽组；内镜下套扎+特利加压素组住院成本和住院成本-效果比高于其他3组；内镜下套扎+奥曲肽组的增量住院成本-效果比低于内镜下套扎+特利加压素组。提示以生长抑素为参考，内镜下套扎+特利加压素增量住院成本-效果比为最高，即每单位疗效所花费的住院成本高。敏感度分析结果显示，4组住院成本、住院成本-效果比比较有差异；单用内镜下套扎组住院成本高于内镜下套扎+奥曲肽组；单用内镜下套扎组住院成本-效果比高于内镜下套扎+生长抑素组、内镜下套扎+奥曲肽组；内镜下套扎+特利加压素组住院成本、住院成本-效果比高于其他3组；内镜下套扎+奥曲肽组增量住院成本效果比低于内镜下套扎+特利加压素组。以生长抑素为参考，内镜下套扎+特利加压素组增量住院成本-效果比仍为最高，进一步说明内镜下套扎+生长抑素组所需要的单位住院成本最低，内镜下套扎+特利加压素组最高。4组并发症和不良反应发生率比较无差异，说明EVL安全性较高，EVL联用降门脉压力药后，未明显增加并发症及不良反应。

综上所述，EVL能有效治疗EVB，EVL联用生长抑素、特利加压素或奥曲肽较单用EVL疗效更好，3种联用方案疗效无差异。在我国医疗事业改革和发展中，以最小的住院成本获取最大的效益为宗旨［14］。本文从药物经济学角度分析得出结论，在获得同等效果的基础上，内镜下套扎+生长抑素所需要的单位住院成本最低，内镜下套扎+奥曲肽次之，内镜下套扎+特利加压素最高，所以内镜下套扎+生长抑素为最佳方案。因特利加压素可降低血浆肾素浓度，从而减少血管紧张素Ⅱ，减轻肾血管收缩，增加肝肾综合征的肾血流量，显著增加患者的肾小球滤过率，改善肾功能，减少腹腔积液［15-16］，所以内镜下套扎+特利加压素更适合于EVB合并肝肾综合征或腹腔积液的患者。

作者贡献：王桂良进行试验设计与实施、资料收集与整理，撰写论文并对文章负责；邱萍、徐林芳、韩明、文萍、龚敏和陈卫国进行试验实施、评估、资料收集；文剑波进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

本研究不足：

本研究样本量较少，观察疗效、并发症和不良反应时间较短，药品价格有生产厂家、地区、医保的差异，进而影响住院成本及住院成本-效果比。因此尚需更大样本，更长观察时间以进一步证实本研究结果的可靠性。

［1］BERZIGOTTI A.Advances and challenges in cirrhosis and portal hypertension［J］．BMC Med，2017，15（1）：200．DOI：10.1186/s12916-017-0966-6.

［2］MALLET M，RUDLER M，THABUT D.Variceal bleeding in cirrhotic patients［J］．Gastroenterol Rep（Oxf），2017，5（3）：185-192．DOI：10.1093/gastro/gox024.

［3］KAPOOR A，DHAREL N，SANYAL A J.Endoscopic diagnosis and therapy in gastroesophageal variceal bleeding［J］．Gastrointest Endosc Clin N Am，2015，25（3）：491-507．DOI：10.1016/j.giec.2015.03.004.

［4］TOSHIKUNI N，TAKUMA Y，TSUTSUMI M.Management of gastroesophageal varices in cirrhotic patients：current status and future directions［J］．Ann Hepatol，2016，15（3）：314-325．DOI：10.5604/16652681.1198800.

［5］SEO Y S，PARK S Y，KIM M Y.Lack of difference among terlipressin，somatostatin，and octreotide in the control of acute gastroesophageal variceal hemorrhage［J］．Hepatology，2014，60（3）：954-963．DOI：10.1002/hep.27006.

［6］王吉耀.肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张出血的防治［J］．实用肝脏病杂志，2013，16（3）：195-197．DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2013.03.002.WANG J Y.Prevention and treatment of hemorrhage of esophageal varicose vein in portal hypertension of cirrhotic portal hypertension［J］．Journal of Clinical Hepatology，2013，16（3）：195-197．DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2013.03.002.

［7］SEO Y S.Prevention and management of gastroesophageal v a r i c e s［ J］ ．C l i n M o l H e p a t o l，2 0 1 7．D O I：10.3350/cmh.2017.0064.

［8］FORTUNE B E，JACKSON J，LEONARD J，et al．Vapreotide：a somatostatin analog for the treatment of acute variceal bleeding［J］．Expert Opin Pharmacother，2009，10（14）：2337-2342．DOI：10.1517/14656560903207019.

［9］AZAM Z，HAMID S，JAFRI W，et al．Short course adjuvant terlipressin in acute variceal bleeding：a randomized double blind dummy controlled trial［J］．J Hepatol，2012，56（4）：819-824．DOI：10.1016/j.jhep.2011.11.019.

［10］RAHIMI R S，GUNTIPALLI P，ROCKEY D C.Worldwide practices for pharmacologic therapy in esophageal variceal hemorrhage［J］．Scand J Gastroenterol，2014，49（2）：131-137．DOI：10.3109/00365521.2013.850736.

［11］申昊，邓念，钟立，等．内镜下套扎联合生长抑素治疗食管静脉曲张破裂出血疗效的Meta分析［J］．胃肠病学和肝病学杂志，2015，24（10）：1205-1210．DOI：10.3969/j.issn.1006-5709.2015.10.013.SHEN H，DENG N，ZHONG L，et al．Effect of endoscopic variceal ligation combined with somatostatin in treatment of esophagealvariceal bleeding：a Meta-analysis［J］．Chinese Journal of Gastroenterology and Hepatology，2015，24（10）：1205-1210．DOI：10.3969/j.issn.1006-5709.2015.10.013.

［12］高淑娟，郭雪艳，王萍，等．奥曲肽联合内镜下治疗肝硬化出血患者的效果［J］．血栓与止血学，2017，23（5）：789-791.GAO S J，GUO X Y，WANG P，et al．The effect on hemostasis of octreotide combined with endoscopy in the treatment of patients with liver cirrhosis［J］．Chinese Journal of Thrombosis and Hemostasis，2017，23（5）：789-791.

［13］刘俊，侯晓华，易粹琼.联合应用特利加压素和内镜内镜下套扎治疗食管静脉曲张破裂出血［J］．胃肠病学和肝病学杂志，2000，9（3）：229-231．DOI：10.3969/j.issn.1006-5709.2000.03.025.LIU J，HOU X H，YI C Q.Combination of terlipressin and endoscopic ligation in treatment of hemorrhage caused by ruptured varices［J］．Chinese Journal of Gastroenterology and Hepatology，2000，9（3）：229-231．DOI：10.3969/j.issn.1006-5709.2000.03.025.

［14］薛原，陈永法.比较效果研究对我国药物经济学研究的指导分析［J］．中国药物经济学，2013（3）：13-16．DOI：10.3969/j.issn.1673-5846.2013.03.002.

［15］KRAG A，BORUP T，MØLLER S，et al．Efficacy and safety of terlipressin in cirrhotic patients with variceal bleeding or hepatorenal syndrome［J］．Adv Ther，2008，25（11）：1105-1140．DOI：10.1007/s12325-008-0118-7.

［16］KIM S E，JUNG D M，PARK J W，et al．Baseline renal function predicts hyponatremia in liver cirrhosis patients treated with terlipressin for variceal bleeding［J］．Gastroenterol Res Pract，2017，2017：7610374．DOI：10.1155/2017/7610374.

（收稿日期：2017-10-13；修回日期：2018-01-25）

（本文编辑：刘新蒙）