洛铂联合放疗同步治疗局部晚期鼻咽癌的剂量探索及验证研究

刘芳，王茜茜，梁岚青，蔡博宁，杨微，闫茂慧，王瑶，曲宝林

在局部晚期鼻咽癌治疗中，顺铂(cisplatin，DDP)3周方案同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)是美国国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南循证医学最高证据[1-2]，但DDP较强的致呕性、肾毒性限制了其临床应用。洛铂在多种实体瘤中取得了良好的疗效[3-7]，但同步放疗时洛铂的最佳剂量及疗效尚未见报道。因此，我们以接受一线治疗的局部晚期鼻咽癌患者作为研究对象，在给予多西紫杉醇加洛铂诱导2个周期后，再予以单药洛铂3周方案联合放疗同步治疗，以探讨洛铂的最佳剂量，并初步验证该推荐剂量的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2014年7月－2015年4月在解放军总医院经病理检测为鼻咽癌的患者为研究对象。纳入标准为：①初次治疗经病理确诊的鼻咽癌患者，2010 UICC分期Ⅲ-ⅣA、ⅣB期，有可测量的病灶；②年龄18～65岁；③行为状态评分(Karnofsky performance status，KPS)≥80分，生存预期≥6个月；④无严重心、肺、肝、肾等重要器官功能障碍，白细胞(white blood cell，WBC)≥4.0×109/L，血小板PLT≥100×109/L，血红蛋白(hemoglobin，Hb)≥120g/L；⑤签署知情同意书。排除标准为：①既往已行其他抗肿瘤治疗，包括化疗、放疗、手术；②治疗前发现远处转移；③已知或怀疑对化疗药物DDP过敏，或围产期女性；④主要器官功能障碍，如失代偿性心、肺、肾、肝衰竭，无法耐受放化疗；⑤不同意签署知情同意书；⑥有人格或精神疾患，无民事行为能力或限制民事行为能力者。中止标准为：①患者要求退出；②对临床研究药物过敏者；③试验中发生严重不良事件或严重不良反应；④试验中病情进展；⑤研究者认为受试者有必要退出该项研究。共入组18例经病理检测为鼻咽癌的患者进行剂量爬坡试验。其中男15例，女3例，年龄18～65岁(中位年龄43岁)。根据2010 UICC对18例鼻咽癌患者进行分期，其中Ⅲ期9例，ⅣA期5例，ⅣB期4例。确定最大耐受剂量后，根据过往临床经验选取30例患者进行初期临床验证，通过2010 UICC分期标准对30例鼻咽癌患者进行分期，其中Ⅲ期患者16例，Ⅳ期患者14例，男26例，女4例，年龄18～72岁(中位年龄43岁)，KPS≥80分。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 所有患者治疗前1周内完成病史采集、KPS评分、体检，进行鼻咽镜、鼻咽部核磁共振、胸部腹部CT、骨扫描、浅表淋巴结以及心电图检查，血常规、肝肾功等相关检查。

1.2.2 放射治疗方案 患者取仰卧位，采用热塑头肩一体面罩固定头颈部，在Philips螺旋CT(BrillianceTMCT Big Bore)下模拟定位，层厚3mm。靶区勾画将CT或MRI可见病变定义为鼻咽部原发肿瘤(GTVnx)和转移淋巴结(GTVnd)，GTVnx外扩3～5mm命名为pGTVnx；GTVnd外扩3mm命名为pGTVnd，高危区及淋巴引流区分别予以勾画。处方剂量：pGTVnx及pGTVnd 67.5Gy/30F，高危临床靶区(CTV1)60Gy/30F，低危临床靶区(CTV2)54Gy/30F，5次/周。放疗1.80～2.25Gy/次，5次/周，共67.5Gy。

1.2.3 化疗方案 化疗方案采用诱导加同步放化疗，泰索帝75mg/m2+洛铂30mg/m2诱导2周期，第3周期单药洛铂+放疗同步放化疗，按照剂量爬坡应用洛铂剂量，放疗第1天静脉滴注，21d为1个周期，同步放疗用药2个周期。

1.2.4 近期疗效、毒副反应以及剂量限制性毒性(dose limiting toxicities，DLT)判定标准 所有患者在研究结束1个月后复查鼻腔核磁共振、浅表淋巴结进行疗效评价。根据1998年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解(complete response，CR)，部分缓解(partial response，PR)，稳定(stable disease，SD)和进展(progressive disease，PD)。急性放射性损伤标准放疗采用RTOG/EORCT急性放射反应评分标准(1995年)，化疗采用NCI普通毒性标准。此试验中DLT定义为：①血液学毒性：在粒细胞集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)支持的前提下出现，WBC/中性粒细胞(ANC)减少Ⅲ度或者Ⅵ度≥7d或Ⅲ度中性粒细胞减少性发热(febrile neutropenia，FN)；Ⅲ度或者Ⅵ度PLT减少或HB减少。②非血液学毒性：Ⅲ度或者Ⅵ度放射性口腔黏膜炎；Ⅲ度以上肝肾损伤；Ⅵ度恶心、呕吐。

1.3 统计学处理

1.3.1 洛铂剂量爬坡 采用改良Fibonacci剂量爬坡法[8]，按照剂量等级从低到高顺序入组受试者，每组3例。初始剂量为25mg/m2，每组递增5mg/m2直至达到最大耐受剂量(maximum tolerated dose，MTD)，同一受试者不进行剂量递增。在每一个剂量等级，先入组3例受试者，若3例中均未出现DLT，则进入下一剂量等级；若出现1例DLT，则该剂量等级追加入组3例受试者；若后3例中均未出现DLT，则进入下一剂量等级；若前3例中出现2例及2例以上的DLT，或后3例出现1例或1例以上的DLT，则剂量爬坡必须终止，MTD判定为上一剂量等级。此试验中DLT定义为：①出现血液学毒性，在CSF支持的前提下出现WBC/ANC减少Ⅲ度≥7d或者Ⅵ度≥7d或Ⅲ度FN；Ⅲ度或者Ⅵ度PLT减少或HB减少。②非血液学毒性，Ⅲ度或者Ⅵ度放射性口腔黏膜炎；Ⅱ度以上肝肾功能损伤；Ⅵ度恶心、呕吐。

1.3.2 临床验证 根据剂量爬坡试验确定的推荐剂量，选取30例局部晚期鼻咽恶性肿瘤患者进行临床验证试验，观察临床疗效及毒副反应。

2 结 果

2.1 剂量爬坡

2.1.1 剂量耐受情况 从初始剂量25mg/m2开始爬坡，分别进行了25、30、35、40、45mg/m2共5个剂量组的试验。当剂量爬坡到45mg/m2，组内1例患者出现Ⅲ度ANC伴发热，停止增加剂量，于同一剂量组再入3例患者，其中1例患者出现Ⅲ级口腔黏膜炎延迟放疗，1例患者出现Ⅲ度ANC减少伴发热(表1)。

表1 洛铂剂量爬坡结果Tab.1 The acute toxicities in lobaplatin dose escalation

2.1.2 最大耐受剂量 根据改良Fibonacci剂量爬坡法，剂量爬至45mg/m2，试验及拓展试验组6例受试者中有3例出现DLT，因此，最大耐受剂量为前一级剂量，确定为40mg/m2。选择30例Ⅲ-Ⅳ期局部晚期鼻咽恶性肿瘤患者，按40mg/m2进行临床验证，评价药物疗效及不良反应。

2.2 不良反应

2.2.1 剂量爬坡不良反应 剂量爬坡18例患者接受2个疗程同期放化疗，共3例患者出现Ⅲ度以上不良反应。主要不良反应为：WBC减少发生率38.9%(7例)；ANC减少发生率44.4%(8例)，其中2例患者出现Ⅲ-Ⅳ度ANC减少伴发热；HB减少发生率83.3%(15例)，均为Ⅰ-Ⅱ级；PLT减少发生率44.4%(8例)，均为Ⅰ-Ⅱ级。恶心发生率为72.2%，呕吐发生率27.8%，主要为Ⅰ级，应用止吐药物后可控制，未影响治疗。口腔黏膜炎发生率为100%(18例)，但多数较轻微，1例患者出现Ⅲ级口腔炎延迟放疗。无肾损害及神经炎毒性出现。

2.2.2 临床验证不良反应 30例患者出现不良反应：ANC减少发生率53.4%(16例)，其中10%患者出现Ⅲ度ANC减少，2例FN，予以升白细胞药物及静脉抗生素治疗后正常；HB下降均为Ⅰ-Ⅱ级，发生率为60.0%；PLT下降，约占46.6%，但多为Ⅰ-Ⅱ度，仅1例(3.3%)患者表现为Ⅲ-Ⅳ减低，予以皮下肌注血小板生成素后缓解；恶心发生率为86.7%，均为Ⅰ-Ⅱ级；呕吐发生率33.3%，仅10%为Ⅱ级。口腔黏膜炎发生率为100%，大多数为Ⅰ-Ⅱ度，3例患者因Ⅲ级口腔黏膜炎延迟放疗(表3)。

2.3 近期疗效观察 所有患者均在放疗结束后1个月及3个月进行疗效评价，复查包括对鼻窦MRI、浅表淋巴结进行疗效评价。按RECIST标准[9]进行近期及远期疗效评价。30例患者同步放化疗3个月的疗效评价：CR 23例，PR 5例，SD 2例，有效率达93.3%。

表2 30例验证试验患者毒副反应情况[例(%)]Tab.2 The adverse reactions of 30 cases in verification trial[n(%)]

3 讨 论

螺旋断层放疗治疗技术的高效、低毒性在鼻咽癌中得到证实，但中晚期鼻咽癌疗效一直徘徊在50%～70%，远处转移和局部区域复发是治疗失败的主要原因[3-4]。鼻咽癌同步放化疗已经成为中晚期鼻咽癌治疗的研究热点[8]，含铂类化疗药物的诱导化疗联合同步放化疗为局部晚期鼻咽癌的标准治疗模式之一[4-5]。

DDP是治疗中晚期鼻咽癌的经典一线药物，但因DDP胃肠道反应重，且头颈部肿瘤部位特殊，放化疗加重营养不良，生活质量下降，治疗耐受性降低；而洛铂为第三代铂类，前期临床试验证实单药洛铂对食管癌、乳腺癌多种实体肿瘤有效，疗效类似或优于DDP及卡铂[7,9-12]。然而，洛铂联合放疗治疗局部晚期鼻咽癌的安全性及有效性鲜见文献报道，同步放化疗联合单药洛铂的剂量是否合理仍然值得商榷 。

本组18例鼻咽癌患者，共完成了5个剂量水平的爬坡试验，当剂量爬坡至45mg/m2，6例受试者中，2例出现FN，1例Ⅲ级黏膜反应导致放疗中断，化疗延迟，此剂量级3例患者出现DLT，因此确定洛铂MTD为40mg/m2，推荐洛铂在同步放化疗期间剂量为40mg/m2。

进一步验证试验可知，洛铂联合放射治疗有效率高达93.3%，与文献报道疗效相似[4]。洛铂恶心呕吐发生率低，仅33%的患者发生呕吐，均为1～2级，明显低于DDP致吐的发生率。DDP直接损害肾实质，治疗需大量水化，限制了老年患者及心功能不全患者的应用，洛铂无须水化，肝肾功能毒性少见，体现了特殊群体的安全性及有效性。口腔黏膜炎多为Ⅱ级，3.3%的患者出现Ⅲ黏膜反应，推迟放疗。

PLT减少是文献报道的主要血液学不良反应，洛铂单药推荐剂量为50mg/m2，联合化疗中推荐剂量30mg/m2，Ⅲ、Ⅳ级PLT减少的发生率分别为14.5%～44.0%，3.3%～9.1%[10-12]。推荐40mg/m2同步放化疗验证试验中，PLT减少发生率为56.6%，并未发现Ⅲ-Ⅳ级PLT减少，未影响放射治疗进程及疗效。其他血液学毒性主要表现为粒细胞减少，多为Ⅰ-Ⅱ级，仅10%的患者出现Ⅲ级骨髓抑制，其中1例发生FN，常规予以粒细胞集落刺激因子及抗生素后继续放疗。因此，洛铂联合同步放化疗毒副反应轻，耐受性良好。

值得注意的是，由于本组患者进行了2个周期双药诱导化疗，存在化疗药物毒性蓄积，影响药物同步放化疗期间洛铂单药剂量的提高。且本研究病例数入组较少，长期疗效尚须进一步随访，需要多中心、前瞻随机对照临床试验进一步验证。

[1]Lee N, Xia P, Quivey JM, et al. Intensity-modulated radiotherapy in the treatment of nasopharyngeal carcinoma: an update of the UCSF experience[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 53(1):12-22.

[2]Cui D, Dai XK, Ma L, et al. A dosimetric comparison between helical tomotherapy and linear accelerator-based intensity modulated radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma[J].Chin J Oncol, 2008,17(3):169-173. [崔迪, 戴相昆, 马林, 等.鼻咽癌螺旋断层放疗与常规加速器调强放疗的剂量学比较[J]. 中华放射肿瘤学杂志, 2008, 17(3): 169-173]

[3]Al-Sarrd M, LeBlane M, Girt PG, et al. Chemoradioltherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase Ⅲ randomized intergroup study 0099[J]. J Clin Oncol, 1998, 16(4): 1310-1317.

[4]Chua DT, Ma J, Sham JS, et al. Long-term survival after cisplatin based induction chemotherapy and radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma: a pooled data analysis of two phaseⅢ trials[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(6): 1l18-1124.

[5]Cooper JS. Concurrent chemotherapy and radiation therapy for advanced stage carcinoma of the nasopharynx[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000, 48(5): 1277-1279.

[6]Voegeli R, Sehumacher W, Engel J, et al. D-19466, a new cyclobulane-platinum complex with antitumor activity[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 1990, 116(5): 439-442.

[7]He AB, Luo YX, Wang Q, et al. The efficacy of lobaplatin combined with docetaxel versus docetaxel alone as the secondline treatment for advanced non-small cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2012, 17(10): 923-926. [何安兵, 罗云秀, 王群, 等. 洛铂联合多西他赛与多西他赛单药二线治疗晚期非小细胞肺癌的比较[J]. 临床肿瘤学杂志, 2012, 17(10): 923-926].

[8]Tu YH, Li N, Gao SX, et al. Lapatinib induced cell cycle arrest and apoptosis in CNE-2Z cells[J]. Med J Chin PLA, 2015,40(7): 568-573. [屠彦红, 李娜, 高士秀, 等. 拉帕替尼诱导人鼻咽癌CNE-2Z细胞周期阻滞和细胞凋亡观察[J]. 解放军医学杂志, 2015, 40(7): 568-573.]

[9]Ratain MJ, Mick R, Schilsky RL, et al. Statistical and ethical issues in the design and conduct of phase I and II clinical trials of new anticancer agents[J]. J Natl Cancer Inst, 1993, 85(20):1637-1643.

[10]Lin Y, Chen JQ, Li JC, et al. Recent results of concurrent chemoradiotherapy with lobaplatin and paclitaxel in advanced esophageal carcinoma[J]. Cancer Res Clinic, 2012, 24(2): 105-107.

[11]Liu DL, Sun WL, Wu Y, et al. Clinical observation of combination regimen contains lobaplatin for advance metastatic breast cancer[J]. Chin Clin Oncol, 2013, 18(2): 129-132.

[12]Shi M, Lu LG, Fang WQ, et al. Roles played by chemolipiodolization and embolization in chemoembolization for Hepatocellular carcinoma: single-blind, randomized trial[J]. J Natl Cancer Inst,2013, 105(1): 59-68.