养血清脑颗粒对急性缺血性脑卒中血液流变学指标及神经功能恢复的影响*

李霞清 王 黎 秦桂芳

（湖北医药学院附属人民医院，湖北 十堰 442000）

急性缺血性脑卒中（急性脑梗死）是指脑血流因异常物体（如固体、液体、气体、血栓）阻断造成血流突然中断而导致其相应支配区域的脑组织软化、坏死［1］。其病理基础为动脉粥样硬化引起的血管壁炎性反应及脑组织因缺血坏死后的急性炎性级联反应［2］。急性缺血性脑卒中除脑血管阻断引起相应供血区域神经功能缺损外，也是的人类致残、致死的重要内科急症［3］。研究表明，局部脑血流（rCBF）、血液流变学和神经递质如乙酰胆碱（ACH）、胆碱脂酶（AChE）及S100B蛋白等的变化均可影响急性缺血性脑卒中的病理进展及神经功能恢复。因此，寻找影响上述诸多环节、减轻急性缺血性脑卒中后炎症反应、改善神经功能损伤及预后的药物或者药物配伍具有重大意义。养血清脑颗粒为传统中医名方“四物汤”改良研制的复方中药制剂，具有活血通络、滋阴养血、平肝潜阳之功效，在临床治疗急性缺血性脑卒中及卒中导致的血管性痴呆时服用，可显著改善此类神经功能损伤造成的认知障碍［4］。动物研究表明，养血清脑颗粒对大鼠rCBF、血液流变学指标和与神经功能恢复有关的神经递质如ACH、AChE及S100B蛋白等均具有明显的影响，但对人类受试者、尤其是急性缺血性脑卒中患者的影响却鲜有相关研究或报导［5］。本研究试图结合上述观察指标来分析养血清脑颗粒对急性缺血性脑卒中的治疗作用机制，为临床合理用药及联合用药提供帮助。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 纳入标准：符合急性缺血性脑卒中西医诊断标准［7］；签署知情同意书，接受本院卒中单元系统治疗方案。排除标准：1）非血管性病因者；2）脑CT/MRI出血性卒中者；3）发病24 h内即出现脑疝者；4）出血性脑梗死或混合性中风者。中医证型标准按文献执行［8］：将急性缺血性脑卒中分为火热证、风证、痰证、气虚证、阴虚阳亢证、血瘀证6个证型。

1.2 临床资料 选取十堰市人民医院卒中单元2016年11月至2017年12月收治住院的急性缺血性脑卒中患者134例，按入院先后顺序随机盲法原则分为对照组与观察组各67例。所有患者均符合中华医学会神经病学分会中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的标准暨《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［6］。患者症状、体征持续超过6 h，头颅CT证实为急性缺血性脑卒中。对照组男性35例，女性32例，年龄 48～97岁，平均年龄（69.72±10.81）岁。观察组男性34例，女性 33 例，年龄 47～96 岁，平均（68.04±9.26）岁。 两组在性别、年龄、平均年龄及卒中量表（NIHSS）分值差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 1）对照组：在卒中单元接受系统治疗，对所纳入之病例进行病因分型，将急性缺血性脑卒中分为小动脉闭塞型、心源性栓塞型、大动脉粥样硬化型、其他明确病因型和不明原因型5型，并根据诊断确定是否适合溶栓及相应的治疗原则。（1）一般处理：吸氧并将氧饱和度维持在94%以上，心脏监测并及时处理心脏病变，预防及控制感染，感染者应给予抗生素治疗，体温高于38℃者给予退热措施。控制血压（应积极查明高血压和卒中后低血压原因并给予相应处理）。纠正高、低血糖。重视卒中后液体及营养状况评估，必要时给予补液和营养支持。（2）特异性治疗：为改善患者脑血循环，根据治疗时间窗（发病后3 h内、3～4.5 h及6 h内）应用100～150万IU尿激酶（上海第一生化药业有限公司，国药准字H31021959）静脉溶栓治疗。静滴依达拉奉注射液（吉林省博大制药有限责任公司，批号：20170412317）；抗血小板、抗凝可加服用巴米尔（阿斯利康制药有限公司）50 mg/次，每日1次。治疗4周。2）观察组：在对照组的治疗基础上加服养血清脑颗粒（天津天士力制药股份有限公司，批号：Z1096002891），每次1袋，每日3次。1周为1个疗程，治疗4个疗程。

1.4 疗效标准 疗效按《神经疗效评定标准》评定［9］，痊愈：功能缺损评分减少≥90%。显效：功能缺损评分减少≥45%。有效：功能缺损评分减少≥18%。无效：功能缺损评分减少18%左右。

1.5 观察指标 测定治疗前后血液流变学指标；用TCD脑血流仪观测治疗前、治疗1、2、3、4周rCBF；采用免疫吸附法检测脑积液中ACH及全血S100B含量；比色法检测静脉血清AChE含量；采用神经功能缺损量表（ESS）评分并计算有效率［有效率=（痊愈+显效）/总例数］。

1.6 统计学处理 应用SPSS15.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组间构成比（率的比较）采用 χ2检验，组间均数两两比较采用LSD-t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。观察组总有效率高于对照组（P＜0.05）。

表1 两组临床疗效比较（n）

2.2 两组治疗不同时点ESS评分比较 见表2。观察组ESS在治疗2周、3周和4周时与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者神经功能恢复优于治疗组（P＜0.05）。

表2 两组治疗不同时点ESS评分比较（分，±s）

表2 两组治疗不同时点ESS评分比较（分，±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同时期比较，△P＜0.05。下同。

组 别 n 治疗后2周 治疗后3周 治疗后4周观察组 67 47.64±3.97*△ 67.39±8.02*△ 76.25±7.14*△对照组 67 44.39±5.94* 60.28±7.34* 69.73±6.28*治疗前 治疗后1周31.08±5.07△ 32.59±4.82 31.24±4.53 33.12±5.07

2.3 两组治疗过程中rCBF变化情况 见表3。两组rCBF均随治疗时间延长逐渐升高，观察组在治疗2周、3周和4周时与治疗组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 两组血液流变学指标比较 见表4。两组血液流变学指标比较差异有统计学意义（P＜0.05），观察组指标中纤维蛋白原、血小板集聚率、全血高切黏度、全血低切黏度及红细胞压积均明显低于治疗组（P＜0.05）。

表3 两组治疗不同时点 rCBF 比较［mL/100（g·min），±s］

表3 两组治疗不同时点 rCBF 比较［mL/100（g·min），±s］

组 别 n 治疗后2周 治疗后3周 治疗后4周观察组 67 74.28±6.03△ 80.24±7.25△ 94.07±8.96△对照组 67 59.08±7.24 68.75±6.49 86.58±7.11治疗后1周41.70±4.72 40.97±5.99

表4 两组血液流变学指标比较（±s）

表4 两组血液流变学指标比较（±s）

组 别 n 全血高切黏度（mPa·s）纤维蛋白原（g/L）全血低切黏度（mPa·s）红细胞压积（%）观察组 67 6.57±0.41△ 36.81±5.07△ 7.12±0.94△对照组 67 7.12±0.43 40.01±4.02 8.54±1.02血小板集聚率（%）2.40±0.19△ 0.54±0.07△2.98±0.24 0.62±0.10

2.5 两组脑积液中ACh、血清AChE及全血S100B含量比较 见表5。与对照组比较，观察组脑积液中ACh增高、血清AChE和全血S100B含量均降低，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

表5 两组脑积液中ACh、血清AChE及全血S100B含量比较（±s）

表5 两组脑积液中ACh、血清AChE及全血S100B含量比较（±s）

组 别 AChE（U/mL） S100B（μg/mL）观察组 197.12±22.54△ 42.19±3.94△对照组 130.74±17.90 48.07±5.02 n ACh（U/mL）67 0.137±0.002△67 0.089±0.001

3 讨 论

急性缺血性脑卒中属中医学中风范畴，根据中医学辨证原则，可分为气虚血瘀、肝阳暴亢、阴虚风动、痰热腑实、火热证、风痰瘀阻6个证型，在中风发生的24 h内以痰热、血瘀、风邪等实证为主，到疾病发展的后期则逐渐演变为气虚、阴虚两虚之证［10-11］。

研究表明，胆碱能神经突触中的神经递质ACh在脑干、海马-杏仁核及丘脑-基底节区分布广泛，主要参与运动、学习和记忆。研究表明，在急性脑损伤后（卒中）脑组织及脑脊液中短时间会内迅速升高，但又随即迅速降低［12］。AChE为水解ACh的水解酶，其活性反映脑卒中后神经系统炎症反应强度及预后，AChE活性降低则预示脑卒中发生风险及卒中死亡率增加［13-14］。脑卒中本身对胆碱能通路系统就具有一定的损害作用，主要导致卒中血管性认知功能障碍，因此，胆碱能系统中神经递质ACh和水解酶AChE对脑卒中后康复期学习、记忆、情感等活动过程等均产生影响［15］。S100B蛋白主要分布于中枢神经系统中的室管膜细胞、星形胶质细胞和树突胶质细胞，大量临床检测发现，脑卒中患者全血S100B蛋白浓度明显升高，这可导致脑组织对缺血缺氧的敏感性，增加神经元损伤及衰亡的风险，其浓度变化与病情严重程度呈正相关［16］。在本研究发现养血清脑颗粒可降低S100B、AChE含量，提高脑脊液中ACh水平。这说明养血清脑颗粒可降低AChE酶的活性，AChE酶的活性降低则ACh水解减少，海马-杏仁核及丘脑-基底节ACh含量相对增加，这有利于卒中神经功能的恢复。另外，S100B降低后，脑组织对缺血缺氧的敏感性也会降低，即对急性缺血性脑卒中后缺血缺氧的耐受性增强，这在一定程度上也降低了神经元损伤及衰亡的风险。治疗后观察组患者ESS评分高于对照组，说明观察组神经功能恢复优于对照组，这也证实养血清脑颗粒对神经功能恢复有一定和促进作用。

临床在治疗急性缺血性脑卒中时，增加脑血供是改善和纠正中风的重要环节，观察组rCBF恢复时间短于对照组，脑血供改善程度优于对照组，这有利于卒中后脑组织能量及氧的供应。血液流变学指标在急性缺血性脑卒中也有一定的意义，急性缺血性脑卒中患者因内伤积损、邪毒内生致脑脉闭阻、神匿窍闭而导致中风。在对观察组治疗时，根据各病例辨证分型，观察组患者各证型分布均以风、火热、痰证等实证为主，而气虚证较低，患者因血行失度及气血逆乱而导致血脉壅阻，血液由此形成“高黏、高聚、高凝”之状态，这符合中风“急病多实”及“火热易消、血瘀渐成”之特点，这些实证均易发展为急性缺血性脑卒中。故在治疗时当以平肝潜阳、活血通络、祛风通络，养血和营、清热化痰、醒神开窍等为宜［17］。养血清脑颗粒组方由川芎、当归、夏枯草、白芍、钩藤、细辛、决明子、熟地黄、珍珠母、延胡索、鸡血藤等组成，诸药互补，具有“平肝潜阳、活血通络、祛风通络，养血和营、清热化痰，醒神开窍”之功效［18］。大量基础研究表明，该药可显著增加脑皮层微循环血供、改善脑组织缺血性引起的痴呆、抑郁及神经功能障碍［19］。对脑卒中引起的血管性痴呆也有显著的治疗作用［20-21］。观察组血液流变学指标中纤维蛋白原、血小板集聚率、全血低切黏度、红细胞压积和全血高切黏度均低于对照组，提示养血清脑颗粒可减少血小板聚集并调节纤维蛋白酶原的平衡，从而降低血液黏稠度，改善卒中后脑组织供血。

从本研究观察到的结果可见，基础治疗加服养血清脑颗粒，利用其活血通络、滋阴养血、平肝潜阳之功效，对早期以实证和后期恢复的气虚、阴虚两虚之证均有治疗作用，有助于改善急性缺血性脑卒中患者血液流变学指标、增加rCBF、调控与神经功能相关因子如ACH、AChE及S100B的合成与释放、提高临床疗效，在一定程度上可促进患者神经功能的恢复。

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