参附注射液治疗急性左心衰有效性的系统评价*

贾梦贤 杨 伦 刘 洪△ 周钿英

（1.成都医学院，四川 成都 610500；2.温州医科大学，浙江 温州 325000）

急性左心衰是指由因某种原因在短时间内使心肌收缩力明显降低和（或）心脏负荷明显增加，导致心排血量急剧下降，肺循环压力急剧上升而引起的临床综合征，属内科急症。目前西医临床治疗急性左心衰主要措施为：半卧位或端坐位、吸氧、镇静、快速利尿、氨茶碱、洋地黄类药物等［1］。

中医的辨证论治认为心力衰竭的病机是阳气衰微、血瘀水停［2］，属于中医学“惊悸”“怔忡”“胸痹”“喘证”“水肿”等范畴［3］。中医临床治疗心力衰竭的方剂中多含有人参、附子［4］。参附注射液现已广泛运用于临床治疗心力衰竭多年，并对急性心力衰竭也有治疗效果［5］。但现有的参附注射液治疗心力衰竭的系统评价包含各种类型的慢性心力衰竭，但并未涉及急性左心衰［6-8］。本文旨在对西药常规治疗基础上加用参附注射液与单用西药常规治疗急性左心衰比较的临床随机对照试验进行系统评价。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献选择 1）纳入标准：研究类型为中英文参附注射液治疗急性左心衰的临床随机对照试验（RCT），无论是否进行分配隐藏或采用盲法。研究对象符合急性心力衰竭诊断标准，原发病包括冠心病、风湿性心脏病、肺源性心脏病、扩张型心肌病、高血压型心脏病、心脏瓣膜病等。干预措施试验组采用西药常规治疗（包括利尿剂、ACEI或ARB、β受体阻断剂、洋地黄制剂、醛固酮受体拮抗剂、硝酸酯类等强心、利尿、扩血管的综合治疗），同时加用参附注射液；对照组仅用西药常规治疗。2）排除标准：以儿科病症、多种重要制剂联合应用等的心力衰竭为主要对象的临床研究文献；动物实验和机制研究、个案报道及经验、综述；符合急性左心衰研究但给药方法不符合本次研究的相关文献；试验设计不严谨、统计方法不恰当的文献。

1.2 评价指标 综合疗效（临床疗效、中医证候疗效）、心脏射血分数（EF、LVEF）、心指数（CI）、每分输出量（CO）、脑利尿肽（BNP）。

1.3 检索策略 电子检索：中文数据库包括中国万方生物医学数据库（1979年1月至2017年5月）、超星发现系统（1979年 1月至 2017年 5月）、CNKI（1979年1月至2017年 5月）、VIP（1989年1月至2017年5月）。具体检索策略为：#1参附注射液；#2急性左心衰；#3（#1 and#2）。 英文数据库包括：PubMed（1979 年至2017年 5月）、Cochrane Library（2015年第 4期）。 #1 Shenfu injection；#2 Acute Left sided Heart Failure；#3 Acute Left-sided Heart Failure；#4 Acute Heart Failure，Left sided；#5 Acute Heart Failure，Left-sided；#6（#2 or#3 or#4 or#5）；#7（#1 and#2）；#8（#1 and#3）；#9（#1 and#4）；#10（#1 and#5）。

1.4 文献筛选 由2名研究者（贾梦贤和杨伦）分别独立检索文献，阅读文题及摘要，对符合纳入/排除标准的文献进行全文阅读，意见不一致时通过第3者介入讨论后决定。

1.5 质量评价 由2名研究者（贾梦贤和杨伦）对符合要求的所有文献进行评价。采用修订版Jadad评分量表法严格评价，主要有随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、退出与失访等个方面评价每篇文献的质量。1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。

1.6 数据提取 由2名研究者（贾梦贤和杨伦）独立检索文献，并提取和录入资料，最后相互核对。资料提取内容包括：研究方法、干预措施、测量指标和不良反应等。

1.7 统计学处理 应用Review Manager 5.3软件进行Meta分析，定性资料采用相对危险度（RR）作为效应量，定量资料采用加权均数差（WMD），两者均计算95%的可信区间（95%CI）。用χ2分析统计学异质性，检验水平设定为 α＝0.1，检验结果P＞0.1、I2＜50%，则认为观察组和对照组的结果间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当检验结果P≤0.1、I2≥50%，则认为观察组和对照组的结果间具有异质性，采用随机效应模型。检验结果用森林图表示，并用倒漏斗图分析发表偏移。

2 结 果

2.1 基本信息 1）文献检索及筛选结果：初检出文献163篇，阅读文题和摘要后初步排除重复和符合排除标准的文章138篇。进一步仔细阅读剩余25篇文献，排除治疗手段、诊断标准、对照方式、统计方法不符合纳入标准的文献8篇，最终纳入17篇有效RCT［9-25］，均为中文文献。 2）病例资料：17 篇 RCT 共纳入了1286例患者，其中对照组647例，治疗组639例。年龄分布在18～90岁，其中1篇未提及。提及男女比例的有 16 篇文献［9-11，13-25］，1 篇未提及， 其中男性705例，女性487例。有11篇文献对原发病进行了分类［9-11，13-15，20-21，23-25］， 冠心病 352 例， 高心病 229例，风心病39例，肺心病42例，扩心病44例，剩余为其他疾病，见表1。3）干预措施：所有文献实验组均采用参附注射液合并西药常规治疗为治疗手段，参附注射液使用量20～100 mL不等，多集中在40～60 mL，静脉滴注或推注，3 篇文献提及每 2 日 1 次［11-12，17］，其余研究每天1次。疗程为3、7、10、14 d，1篇文献未提及疗程。4）结局指标：17篇RCT中，10篇文献选择了脑利钠肽（BNP）作为结局指标［9-11，13-14，16-18，24-25］。5 篇文献观察了临床疗效［12，17-18，22，25］，其中 2 篇分析了中医证候疗效［13-14］。对于心脏彩超指标，10篇文献测定了射血分数（EF）或左室射血分数（LVEF）［9-10，12，14-19，25］，4 篇文献测定了心脏指数（CI）［12，14-15，18］，其余涉及指标还包括每分输出量（CO）、左室短轴缩短率（LVFS）、二尖瓣血流舒张早期流速/心房收缩期流速（E/A）等。其他结局指标还有Lee心衰积分、心率、血压、血气结果、NT-proBNP等等。本系统评价将临床疗效和中医证候疗效合并为综合疗效，选取 7 篇文献［12-14，17-18，22，25］。 为反映心功能改善情况，选取心脏射血分数（EF和LVEF）、心脏指数（CI）和每分输出量（CO）为结局指标。此外又选取了脑利钠肽（BNP）10 篇文献［9-11，13，14，16-18，24，25］。

2.2 文献质量评价 见表2。jadad评分在2分及以下，纳入的文献均为低质量文献。

2.3 Meta分析结果 1）综合疗效：比较两组综合疗效，共纳入7个研究，含有544个病例。检验结果显示，7 个研究无统计学异质性（P＞0.1，I2＝0%），因此采用固定效应模型进行Meta分析。合并效应值，RR＝1.26，95%CI［1.14，1.38］，P＜0.05，差异有统计学意义。

表1 纳入研究资料情况

表2 纳入文献的质量评价

结果表明参附注射液可明显提高临床疗效，见图1。该项指标的倒漏斗图左右不对称，提示存在发表偏移的可能，见图2。2）心脏射血分数：比较两组心脏射血分数（EF），共纳入10个研究，共有838个病例。检验结果显示，10 个研究具有异质性（P＜0.1，I2＝87%），采用随机效应模型进行Meta分析。合并效应值后，WMD＝7.18，95%CI［4.70，9.66］，P＜0.05，差异有统计学意义。结果表明参附注射液可明显提高心脏射血分数，恢复心脏功能，见图3。该项指标的倒漏斗图提示存在发表偏移的可能，见图4。3）心脏指数：共纳入4项研究，含有298例病例。异质性检验结果显示，4项研究有异质性（P＜0.1，I2＝93%）， 故采用随机效应模型进行Meta分析。 合并效应值，WMD＝0.66，95%CI［0.15，1.17］，P＜0.05，差异有统计学意义。结果表明参附注射液可提高心脏指数，改善心功能，见图5。该项指标的漏斗图见图6。4）每分输出量：共纳入3项研究，含有204例病例。异质性检验结果显示，3项研究有异质性（P＜0.1，I2＝72%），采用随机效应模型进行Meta分析。合并效应值，WMD＝0.59，95%CI［0.13，1.05］，P＜0.05，差异有统计学意义。结果表明参附注射液可提高心脏每分输出量，改善心脏泵血功能，见图7。该项指标的漏斗图见图8。5）BNP：共纳入10项研究，含有812例病例。检验结果显示，该10项研究有异质性（P＜0.1，I2=85%），采用随机效应模型进行Meta分析。合并效应值，WMD=125.62，95%CI［75.86，175.37］，P ＜ 0.05，差异有统计学意义。结果表明参附注射液具有降低患者BNP的作用，见图9。指标的漏斗图分析见图10。

图1 参附试验组与对照组综合疗效比较的森林图

图2 综合疗效的漏斗图

图3 参附试验组与对照组心脏射血分数比较的森林图

图4 心脏射血分数的漏斗图

图5 参附试验组与对照组心脏指数比较的森林图

图6 心脏指数的漏斗图

图7 参附试验组与对照组每分输出量比较的森林图

图8 每分输出量的漏斗图

图9 参附试验组与对照组BNP比较的森林图

图10 BNP的漏斗图

3 讨 论

本次研究对参附注射液联合西药常规治疗应用于临床治疗急性左心衰的有效性进行了系统评价。急性左心衰患者在各个年龄段均有分布，但主要集中在中老年人群。原因可能是中老年人患有各种慢性病如高血压、糖尿病等，以及多年不良习惯如吸烟、饮酒、高脂饮食等，容易诱发冠心病、肺心病、心肌梗死等并导致急性左心衰［26］。

对于急性左心衰的西药常规治疗包括吸氧、减少回心血量、使用利尿剂、扩血管药、强心苷类药物等。参附注射液由人参、附子提取物制成，人参具有大补元气补脾益肺、生津止渴之功效，附子有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛之功效，《医宗金鉴·删补名医方论》中记载“两药相须，用之得当，则能瞬间化气于乌有之乡，顷刻升阳于命门之内，方之最神捷者”［3］，能提升阳气、运化瘀血，故亦适用于急性左心衰的治疗。从药物成分角度来看，人参和附子的有效成分分别为人参皂苷和乌头类生物碱，能显著增加血管灌流量、改善微循环、保护血管内皮细胞、改善心肌能量代谢、影响心肌细胞电生理效应及离子通道，并能抗凋亡、抗炎，从而发挥抗心力衰竭的作用［27］。但需要注意的是，急性左心衰是突发性疾病，在使用参附注射液时仍需要必要的急救措施。

本次研究结果显示，观察组患者的综合疗效（P＜0.05，见图 1）、心脏射血分数（P＜0.05，见图 3）、心脏指数（P＜0.05，见图 5）、每分钟输出量（P＜0.05，见图 7）均高于对照组，BNP（P＜0.05，见图 9）明显低于对照组，差异均有统计学意义。说明西药常规治疗联合参附注射液治疗心力衰竭较单用西药常规治疗能够显著提高治疗效果，提高急性心力衰竭患者心脏射血能力，改善心功能，降低血浆脑利钠肽水平，据此可为临床上参附注射液的合理使用提供参考。

本次系统评价纳入的文献均为低质量文献，可能会对本次研究的整体可靠性造成影响。临床的综合疗效倒漏斗图左右不对称，提示存在发表偏移的可能。本次研究选用指标除综合疗效使用固定效应模型外，均因存在异质性选用了随机效应模型，而随机效应模型并未将偏倚对每项研究结果的影响进行考虑，且存在低估标准误的风险，导致合并结果同样存在偏倚［28］。因此，本次系统评价结果虽然显示参附注射液联合西药常规治疗的效果虽强于单纯的西药常规疗法，但是仍需要更多高质量的随机对照实验对其安全性进行评估，并且确定合理的评价指标，努力降低异质性，从各方面全面地评价参附注射液对急性左心衰的疗效。

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