他汀联合依折麦布治疗急性冠脉综合征患者PCI术后的效果

袁秀 黄铮 洪承路 范俊

1南方医科大学南方医院（广州 510515）；2深圳市人民医院（广东深圳 518020）

高脂血症被认为是冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）的重要危险因素，其中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是致病的主要因素，不管LDL-C的基线水平如何，LDL-C每降低约1.0 mmol/L，主要不良心血管事件（MACE）的发生率降低约22%［1］。大量研究［2-4］表明，他汀可显着降低LDL-C水平，减缓冠状动脉斑块形成过程，从而降低心血管事件的风险。

根据2013年美国心脏病学会（ACC）指南，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者推荐应用强化他汀治疗降低血脂［5］。然而，大剂量他汀所带来安全性的考虑，限制了临床的广泛应用，特别是用于亚洲人群。临床试验表明，在使用他汀类药物进行强化降脂治疗期间，冠状动脉疾病（CAD）的残留风险仍然存在，而增加的胆固醇吸收和肠道乳糜微粒合成与新生冠状动脉病变的进展相关［6］，该发现表明抑制外源性胆固醇吸收和乳糜微粒合成可能是他汀治疗期间二次预防CAD的治疗靶点。在最近的一项研究［7］中，他汀类药物联合选择性胆固醇吸收抑制剂-依折麦布，可进一步降低急性冠脉综合征（ACS）患者的心血管事件。然而，他汀联合依折麦布对ACS患者PCI术后有效性研究较少。因此，本研究旨在探讨他汀与胆固醇抑制剂联合治疗与单独用他汀类药物治疗对ACS患者PCI术后的疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象纳入2015年10月至2016年10月期间于南方医院心血管内科住院，诊断ACS并接受PCI治疗的患者126例，其中男101例，女25例。所有患者术前均从未应用任何降脂药物或＞6个月未服用降脂药物。严重肝肾功能障碍（AST或ALT＞正常上限3倍，eGFR＜30 mL/min）、恶性肿瘤、严重自身免疫性疾病、甲状腺功能异常、严重感染、家族性高胆固醇血症、不明原因肌痛肌无力或肌酸激酶（CK）超过正常上限1.5倍的患者被排除在研究之外。

1.2 研究方法PCI术后根据患者自身情况接受ACS的标准治疗，如双联抗血小板等。然后根据术后降脂策略分为3组，中等强度他汀治疗组（A组）；依折麦布联合中等强度他汀治疗组（B组）；强化他汀治疗组（C组）。根据2013年ACC/AHA指南［5］，本实验中中等强度他汀类药物治疗定义为每日阿托伐他汀10～20 mg或瑞舒伐他汀5～10 mg；强化他汀类药物治疗定义为阿托伐他汀的给药量为40 mg或瑞舒伐他汀20 mg；联合治疗组依折麦布用量为10 mg/d。比较术后1、6个月3组患者TC、LDL-C降低的百分比以及肌酐、肝酶、肌酶、肌肉酸痛症状，组间比较LDL-C的达标率。LDL-C达标的目标定义为LDL-C＜1.8 mmol/L或降低超过50%（如果预处理水平在1.8和3.5 mmol/L范围内）［8］。术后12个月，复查造影，观察比较原支架再狭窄及（或）新生血管狭窄情况并记录随访期间MACE事件，定义为全因死亡，再发心绞痛，非致命性心肌梗死，再次PCI或CABG和中风。

1.3 统计学方法应用SPSS 22.0统计软件处理，计数资料采用百分数表示，组间比较采用卡方检验；计量资料采用均数±标准差表示，两组间均数比较采用t检验；多组间比较采用方差分析；所有统计学分析均取P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料3组患者的性别、年龄、体质指数、PCI史、吸烟史、高血压史、糖尿病史无差异，强化他汀组患者术前中风史高于其他两组（P＜0.05）；强化他汀组诊断STEMI患者多于其他两组（P＜0.05）；术后用药3组在阿司匹林、波立维、ACEI/ARB、CCB类、β受体阻滞剂方面无差异。联合治疗组基础TC及LDL-C较其他两组高（表1）。

表1 基础脂质谱Tab.1 Basic lipid profile ±s

表1 基础脂质谱Tab.1 Basic lipid profile ±s

血脂TC TG LDL HDL VLDL A组（n=47）4.83±0.94 1.69±1.00 3.08±0.74 1.05±0.30 0.71±0.30 B组（n=38）5.89±1.47 1.8±0.94 3.92±1.05 1.07±0.24 0.89±0.44 C组（n=41）5.08±1.06 1.97±1.17 3.30±0.88 1.08±0.64 0.80±0.38 P值＜0.001＞0.05＜0.001＞0.05＞0.05

2.2 术后1、6个月随访情况术后1个月总体患者的TC、LDL-C水平均显著降低。依折麦布联合他汀治疗组的血清TC降低百分比明显高于中强度他汀药物组（表2）。与中强度他汀类药物组相比，依折麦布联合他汀治疗组LDL-C降低百分比较高（表2）。术后1个月中等强度他汀治疗组、依折麦布联合他汀治疗组、强化他汀治疗组LDL-C达标率分别为34.0%、65.8%、31.7%，联合治疗组LDLC达标率较其他两组高（P＜0.05），而中强度他汀组与强化他汀组达标率无差异；术后6个月3组达标率分别为79.4%、91.3%、84.2%（均P＞0.05）。

表2 PCI术后1个月脂质下降百分比Tab.2 The percentage of lipids reduction 1 month after PCI

2.3 随访期间肝酶、肌酐、肌酸激酶升高情况随访期间，强化他汀组有1例患者CK持续升高，停药后好转；强化他汀组有13例患者出现一过性肝酶升高（高于正常上限3倍），较中等强度他汀组（9例）及联合药物组（3例）高（P＜0.05），而中强度他汀组与联合药物组间无差异；强化他汀组有8例患者出现肌肉相关的不适，较其他两组（中强度他汀组2例，依折麦布-他汀联合组1例）发生率高（P＜0.05）。强化他汀组与中等强度他汀组分别有1例和2例一过性肌酐升高（高于正常上限1倍）（均P＞0.05）。

2.4 PCI术后12个月的临床疗效术后12个月，中等强度他汀治疗组14例发生MACE事件（29.8%），包括4例脑血管意外、4例再次PCI、1例非致死性心梗、5例不稳定心绞痛，强化他汀治疗组有8例MACE事件（19.5%），其中7例再次PCI、1例不稳定心绞痛，联合治疗组有2例再次PCI（5.3%）；组间比较联合治疗组MACE事件发生率较中强度他汀组以及强化他汀组低（P＜0.05），而中强度他汀组与强化他汀组心血管事件发生率无差异（P＞0.05）。复查造影发现中等强度他汀治疗组有2例支架内再狭窄和12例新生血管狭窄（25.5%）；强化他汀组分别有2例支架内再狭窄和7例新生血管狭窄（17.1%）；联合治疗组有2例支架内再狭窄及2例新狭窄病变（5.3%），3组间支架内再狭窄差异均无统计学意义，联合治疗组新生血管狭窄发生率较中强度他汀组以及强化他汀组低（P＜0.05），而中强度他汀组与强化他汀组新生血管狭窄发生率无差异（P＞0.05）。

3 讨论

经皮冠状动脉支架植入术（PCI）是目前ACS患者一种重要的治疗手段，然而PCI术后存在的支架内再狭窄（ISR）以及新生血管狭窄等问题，导致患者再发心梗以及再次PCI发生率较高，不仅影响患者生存质量，也加重经济负担。研究［9］表明：PCI术后总胆固醇（TC）未下降、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）未达标是后期ISR发生的高危因素。

2016年ESC/EAS血脂异常指南建议所有无禁忌证的ACS患者应尽快开始或继续使用高强度他汀类药物，而不考虑初始LDL-C水平（I类推荐）［8］；然而，中国指南推荐中等强度他汀类药物作为血脂异常的一般治疗方案［10］。对于不能达到LDL-C目标的患者，依折麦布联合低/中强度他汀类药物可能是更好的替代选择［10］。在本研究中，笔者证实，依折麦布他汀类药物联合治疗可以有效降低LDL-C水平，甚至，依折麦布-他汀联合治疗的降脂疗效强于强化他汀类药物治疗组，这与以前的研究发现患者急性心肌梗死后使用阿托伐他汀联合依折麦布治疗和强化他汀类药物治疗LDL-C降低程度相同所得结果有所不同［4］，但与国内研究［11］一致。

本研究中笔者还发现，依折麦布-他汀治疗组和强化他汀治疗组的TC、LDL-C基线水平均高于中等强度他汀治疗组；基线脂质差异可以指导医师决定3组患者不同的降脂策略。在本研究中，PCI术后1个月，依折麦布-他汀类药物联合组患者达到目标LDL-C的比例较中强度他汀药物组以及强化他汀组高，这与其他国外已发表的研究相似［12］，但术后6个月，3组间 LDL-C达标率无差异，可能归因于本实验术后6个月一部分患者脂质随访资料的缺失。

他汀类药物可降低ASCVD患者的MACE事件风险［13］，与标准剂量他汀类药物治疗相比，高强度他汀类药物治疗可能更有效［14］。然而，许多研究［10］表明，强化他汀治疗可能增加副作用或不良事件的发生率，特别是亚洲人群。增加他汀类药物剂量或联合另一种降脂药物的方案对于对标准他汀类药物治疗无反应的患者可能是有效的。本研究发现，他汀联合依折麦布组PCI术后1年内MACE事件发生率较中等强度他汀组和强化他汀组低。

约20%接受PCI成功并予标准药物治疗的ACS患者在3年内发展成急性心血管事件，大多归因于原发支架内再狭窄以及新进展的非致死性病变［15］。支架植入后6～12周内支架再狭窄明显，超过1年，大多数支架置入事件与支架置入病变以外的血管段疾病进展有关［16］；在本研究中，中等强度他汀治疗组新生血管狭窄发生率较联合药物治疗组及强化他汀组高，差异有统计学意义，而支架内再狭窄发生率3组间相比无差异。

随访期间，强化他汀组有13例患者出现一过性肝酶升高，较中等强度他汀组（9例）及联合药物组（3例）高（均P＜0.05）；另外，强化他汀组还有1例患者CK持续升高，停药后好转；8例患者在强化他汀类药物组中有肌肉相关的不适，较其他两组（中强度他汀类药物组2例、依折麦布-他汀类药物组1例）发生率高；表明强化他汀治疗可能导致副作用的发生率增加，这也被ARMITAGE等［17］证实。

总之，本研究发现，依折麦布联合他汀治疗对降低LDL-C水平比单用他汀类药物治疗更有效，且副作用少。结果表明，他汀-依折麦布联合治疗可作为亚洲ACS患者PCI术后二级预防的治疗方案。

［1］BAIGENT C，BLACKWELL L，EMBERSON J，et al.Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol：a metaanalysis of data from 170，000 participants in 26 randomised trials［J］.Lancet，2010，376（9753）：1670-1681.

［2］TSUJITA K，SUGIYAMA S，SUMIDA H，et al.Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention：the multicenter randomized controlled PRECISEIVUS trial［J］.J Am Coll Cardiol，2015，66（5）：495-507.

［3］CATAPANO A L，FARNIER M，FOODY J M，et al.Combination therapy in dyslipidemia：where are we now？［J］.Atherosclerosis，2014，237（1）：319-335.

［4］JI M S，JEONG M H，AHN Y K，et al.Clinical outcome of statin plus ezetimibe versus high-intensity statin therapy in patients with acute myocardial infarction propensity-score matching analysis［J］.Int J Cardiol，2016，225：50-59.

［5］STONE N J，ROBINSON J G，LICHTENSTEIN A H，et al.2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines［J］.Circulation，2014，129（25 Suppl 2）：S1-S45.

［6］MORI K，ISHIDA T，TSUDA S，et al.Enhanced Impact of cholesterol absorption marker on new atherosclerotic lesion progression after coronary intervention during statin therapy［J］.J Atheroscler Thromb，2017，24（2）：123-132.

［7］CANNON C P，BLAZING M A，GIUGLIANO R P，et al.Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes［J］.N Engl J Med，2015，372（25）：2387-2397.

［8］CATAPANO A L，GRAHAM I，DE BACKER G，et al.2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias［J］.Eur Heart J，2016，37（39）：2999-3058.

［9］杨珍珍，赵存瑞，张锦，等.从血脂控制状况与支架内再狭窄的相关性看心脏康复管理的重要性［J］.临床心血管病杂志，2017，33（7）：650-652.

［10］PAN L，YANG Z，WU Y，et al.The prevalence，awareness，treatment and control of dyslipidemia among adults in China［J］.Atherosclerosis，2016，248：2-9.

［11］孟繁宇，施慧.阿托伐他汀联合依折麦布对冠脉支架术后LDL-C未达标患者血脂水平及炎性因子影响的临床观察［J］.中国实验诊断学，2015，19（6）：954-956.

［12］AMBEGAONKAR B M，TIPPING D，POLIS A B，et al.Achieving goal lipid levels with ezetimibe plus statin add-on or switch therapy compared with doubling the statin dose.A pooled analysis［J］.Atherosclerosis，2014，237（2）：829-837.

［13］AUER J，WEBER T，EBER B.Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes［J］.N Engl J Med，2004，351（7）：714-717.

［14］PAURIAH M，ELDER D H，OGSTON S，et al.High-potency statin and ezetimibe use and mortality in survivors of an acute myocardial infarction：a population-based study［J］.Heart，2014，100（11）：867-872.

［15］STONE G W，MAEHARA A，LANSKY A J，et al.A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis［J］.N Engl J Med，2011，364（3）：226-235.

［16］CUTLIP D E，CHHABRA A G，BAIM D S，et al.Beyond restenosis：five-year clinical outcomes from second-generation coronary stent trials［J］.Circulation，2004，110（10）：1226-1230.

［17］ARMITAGE J，BOWMAN L，WALLENDSZUS K，et al.Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12，064 survivors of myocardial infarction：a double-blind randomised trial［J］.Lancet，2010，376（9753）：1658-1669.