西格列汀联合胰岛素对2型糖尿病控制效果分析

区岛良，李文霞，李 珍，江 强

糖尿病(DM)是一组以慢性血糖升高为主要特征的代谢性疾病；2型糖尿病(T2DM)占DM患者总数的90%～95%。长期的高血糖会导致多个靶器官的慢性损害和功能障碍。其中，血管病变是常见的T2DM并发症之一。动脉粥样硬化是T2DM血管病变的病理基础[1]。研究表明，多种血管内皮细胞功能指标与T2DM动脉粥样硬化的发生发展密切相关[2-3]。胰岛素强化治疗可以积极控制高血糖，改善预后及延长生存期。西格列汀是《中国2型糖尿病防治指南》(2010年版)中推荐的二线口服降糖药物[4]，该药还具有保护血管内皮细胞功能，改善高血糖所致血管病变的作用[5]。本研究采用西格列汀联合应用胰岛素治疗T2DM，并观察其对血浆血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子β1(TGF-β1)和C1q/TNF相关蛋白3(CTRP3)等血管内皮细胞功能指标表达的影响，以期为T2DM和血管病变的干预治疗提供临床依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年5月—2017年5月海南省儋州市人民医院收治的T2DM 84例。按用药方法分为观察组和对照组，每组42例。均符合1999年WHO有关T2DM的诊断标准[6]。排除标准：其他类型DM；合并肝肾功能不全；合并自身免疫性疾病；合并恶性肿瘤；出凝血功能障碍等。治疗前，收集并测量两组身高、体重、腰围、臀围等，计算体重质量指数(BMI)及腰臀围比(WHR)。对照组男23例，女19例；平均年龄(53.1±8.5)岁；平均BMI(30.23±2.85)；平均WHR(1.12±0.10)。观察组男25例，女17例；平均年龄(51.7±7.8)岁；平均BMI(30.16±2.82)；平均WHR(1.14±0.12)。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准。患者及其家属均需签署治疗知情同意书。

1.2治疗方法 入院后，两组均予以糖尿病饮食，适当运动，胰岛素泵(美敦力712胰岛素泵，美国美敦力公司；诺和锐，丹麦诺和诺德制药有限公司，国药准字：J20100037)强化治疗积极控制血糖，初始剂量为0.5 U/(kg·d)，根据血糖控制水平调整胰岛素用量。出院后对照组给予诺和锐30早晚餐前皮下注射控制血糖。观察组在此基础上加用磷酸西格列汀片(美国默沙东制药有限公司，国药准字：H20090834)100 mg晨起口服，1/d。

1.3观察指标

1.3.1血糖血脂代谢指标：分别于治疗前及治疗3个月后，空腹采集两组静脉血，测定空腹血糖(FPG)，空腹胰岛素(FINS)，计算胰岛素抵抗和敏感指数：胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FINS×FPG/22.5[7-8]，定量胰岛素敏感性检测指数法测定胰岛素敏感指数(ISI)=1/(log FPG+log FINS)[8]，餐后2 h血糖(2 h PBG)，糖化血红蛋白(HbA1c)，总胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。

1.3.2血管内皮细胞功能指标：分别于治疗前及治疗3个月后，予以酶联免疫法(ELISA)检测两组血浆血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子β1(TGF-β1)和C1q/TNF相关蛋白3(CTRP3)水平，试剂盒均购置于北京中杉金桥生物技术有限公司。具体操作步骤均严格按照试剂盒说明书进行。

1.3.3下肢动脉病变评分：分别于治疗前及治疗3个月后行双下肢动脉彩超检查。测定髂总动脉、髂外动脉、股浅动脉、腘动脉、胫前动脉、腓动脉、胫后动脉和足背动脉。髂总动脉、髂外动脉、股浅动脉及腘动脉每条动脉狭窄50%～75%各记1分，>75%记2分，完全闭塞记3分。胫前动脉、腓动脉、胫后动脉及足背动脉每条动脉狭窄>50%各记1分，完全闭塞记2分。如同一血管弥漫性狭窄以最严重处为积分标准[9]。

2 结果

2.1血糖代谢指标比较 两组治疗前各血糖代谢指标无显著差异(P>0.05)；治疗后两组FPG、2 h PBG、HbA1c和HOMA-IR均较治疗前下降；且观察组低于对照组(P<0.05)。FINS和ISI均较治疗前升高(P<0.05)，且观察组高于对照组。见表1。

2.2血脂代谢指标比较 治疗前，两组各血脂代谢指标无显著差异(P>0.05)；治疗后，两组TC、TG和LDL-C均较治疗前下降，且观察组低于对照组(P<0.05)；HDL-C均较治疗前升高且观察组高于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 两组2型糖尿病治疗前后血糖代谢指标比较

注：对照组采用胰岛素治疗，观察组在对照组基础上加用磷酸西格列汀片；与本组治疗前比较，aP<0.05

表2 两组2型糖尿病治疗前后血脂代谢指标比较

注：对照组采用胰岛素治疗，观察组在对照组基础上加用磷酸西格列汀片；与本组治疗前比较，aP<0.05

2.3血浆VEGF、TGF-β1、CTRP3水平比较 治疗前，两组血浆VEGF、TGF-β1和CTRP3水平比较无显著差异(P>0.05)；治疗后，两组血浆VEGF和TGF-β1水平均较治疗前下降，且观察组低于对照组，CTRP3水平较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组2型糖尿病治疗前后血浆血管内皮生长因子、T转化生长因子β1和C1q/TNF相关蛋白3水平比较

注：对照组采用胰岛素治疗，观察组在对照组基础上加用磷酸西格列汀片；与本组治疗前比较，aP<0.05

2.4下肢动脉病变评分比较 治疗前，两组平均下肢动脉病变评分比较无显著差异(P>0.05)；治疗后，两组平均下肢动脉病变评分低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组2型糖尿病治疗前后下肢动脉病变评分比较分)

注：对照组采用胰岛素治疗，观察组在对照组基础上加用磷酸西格列汀片；与本组治疗前比较，aP<0.05

3 讨论

随着饮食结构和生活方式的改变，DM人数逐渐上升，预计到2030年全球将有超过5.52亿的DM患者[10]。该病致残致死的主要原因是如血管病变等慢性并发症[11]。因此，积极控制血糖，延缓DM慢性并发症的发生发展，提高患者生活质量，延长其生存期是T2DM治疗的目标。

西格列汀是二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，通过抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解，抑制胰高血糖素的分泌，以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素释放，延缓胃排空，减少食物摄入，达到降低血糖及保护胰岛β细胞的作用[4]。本研究结果显示，西格列汀联合胰岛素治疗T2DM，可以明显改善血糖、血脂等代谢指标。

T2DM血管病变主要病理是血管内膜损伤，激活多种炎症因子及细胞黏附分子导致炎症反应[12]。VEGF是一种作用于血管内皮细胞具有高度特异性的丝裂原，可以促进内皮细胞分裂、增殖、迁移，充当趋化因子，诱导中性粒细胞等聚集于动脉粥样硬化斑块内部，从而促进斑块的进展[13]。TGF-β1与动脉粥样硬化斑块的稳定性密切相关，在动脉内皮损伤、血管壁脂质聚集、炎性细胞浸润、血管平滑肌迁移和细胞外基质沉积等中发挥着重要作用[14]。尹家琛[15]研究显示，脑梗死患者脑梗死面积及斑块稳定性与血清TGF-β1水平升高密切相关。CTRP3是新近发现的脂肪细胞因子，可以直接参与糖代谢，减轻炎症反应，抗动脉粥样硬化等。王丹等[16]研究发现，CTRP3在T2DM动脉粥样硬化中充当调节因子，延缓血管病变的发生、发展。

西格列汀具有改善血糖血脂，保护血管内皮细胞功能，延缓动脉粥样硬化，改善血管病变的作用[5]。本研究结果显示，西格列汀联合胰岛素治疗T2DM，可以降低血浆VEGF和TGF-β1水平，升高CTRP3水平，降低下肢动脉病变评分。作用机制与激活环磷酸腺苷依赖的蛋白激酶信号通路以及抑制丝裂原活化蛋白激酶信号通路，导致黏附分子表达减少相关[17]。

综上所述，西格列汀联合应用胰岛素治疗T2DM，在改善血糖、血脂等代谢指标的同时，还对T2DM血浆VEGF、TGF-β1和CTRP3等血管内皮细胞功能指标进行调节，从而延缓动脉粥样硬化的发生、发展，改善T2DM血管病变。

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