阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关肺动脉高压患者血清TNF-α、IL-6、CRP及ET-1水平及临床意义

阴 丽，陈 英

阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS) 是呼吸内科发病率较低的一种临床综合征；文献报道[1-2]，OSAHS患者可随病情进展出现间歇性缺氧和二氧化碳潴留等，从而引起一系列病理生理改变。肺动脉高压(PH)是因多种肺部、胸部及心脏疾病等导致肺动脉压力升高的一种血管性疾病，典型临床症状为右心衰。PH近年发病率呈上升趋势[3]，在OSAHS患者中PH的发病率为17.4%～53.0%[4]，提示PH与OSAHS联系密切。OSAHS患者体内存在系统性炎症，炎症反应在PH发病及病程进展中有重要意义，但关于两者间的具体联系尚未有文献报道[5-7]。本研究通过观察86例OSAHS患者的临床资料，旨在探讨OSAHS相关PH血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)及内皮素-1(ET-1)水平及临床意义。现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2012年1月—2016年12月华北石油中医医院收治的86例OSAHS为观察组，选择同期30例健康体检者为对照组；男76例，女40例;年龄48～85(57.96±9.48)岁。纳入标准： 均符合中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》( 2011 年修订版)中OSAHS明确诊断标准[8]；均经相关检查和医生确诊；参与者及家属均知情同意并签署同意书。排除标准：存在感染性和自身免疫性疾病者；存在恶性肿瘤者；自愿退出本研究者。本研究已通过医院伦理委员会审批。

1.2研究方法 回顾性分析纳入者资料，观察组和对照组均行心脏彩色多普勒超声检查以及TNF-α、IL-6、CRP及ET-1水平的检测，且观察组进行最低氧饱和度(LSaO2) 、平均氧饱和度(MSaO2) 和睡眠呼吸暂停低通气指数 (AHI)的监测。根据心脏超声检查是否存在PH将观察组分为A组(OSAHS)56例和B组(OSAHS相关PH)30例。PH诊断标准[9]：当心脏超声检查显示肺动脉收缩压(PASP)≥40 mmHg时诊断为PH。

1.3观察指标 记录所有纳入者性别、年龄及病情等一般临床资料和TNF-α、IL-6、CRP、ET-1水平及PASP值，比较其上述资料与指标的差异性，并通过Spearman等级相关性分析TNF-α、IL-6、CRP、ET-1与PASP之间的关系，探讨不同指标对OSAHS伴PH的诊断价值。

1.4检测方法 抽取所有纳入者清晨空腹状态下静脉血液5 ml，采用EDTA抗凝，在30 min内以3 000 r/min的速度离心 15 min，离心后提取上层血清，置于-80℃低温冰箱保存标本待检采用。通过酶联免疫吸附法(ELISA)检测TNF-α、IL-6、CRP及ET-1水平，所用试剂盒均为美国R&D公司产品，且所有操作步骤均严格按照试剂盒操作说明进行。通过心脏彩色多普勒超声检查结果记录PASP值。

2 结果

2.13组一般资料比较 3组在性别、年龄及A、B两组在体重指数(BMI)和病程方面比较差异无统计学意义(P>0.05)；A、B组BMI高于对照组(P<0.05)，B组AHI高于A组，但LSaO2和MSaO2低于A组(P<0.05)。见表1。

表1 OSAHS患者和健康体检者一般资料比较

注：OSAHS为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征，BMI为体重指数，LSaO2为最低氧饱和度，MSaO2平均氧饱和度，AHI为睡眠呼吸暂停低通气指数；A组为OSAHS，B组为OSAHS相关肺动脉高压，对照组为健康体检者；与对照组比较，aP<0.05；与A组比较，cP<0.05

2.23组TNF-α、IL-6、CRP、ET-1水平和PASP的比较 A、B两组TNF-α、IL-6、CRP、ET-1水平和PASP值均高于对照组，且B组上述指标升高程度明显大于A组(P<0.05)。见表2。

2.3TNF-α、IL-6、CRP、ET-1与PASP之间的关系 TNF-α、IL-6、CRP、ET-1均与PASP呈正相关(r值为0.486、0.462、0.562、0.386)，(P值为0.028、0.020、0.012、0.034)。

2.4TNF-α、IL-6、CRP及ET-1对OSAHS伴PH诊断价值的比较 四者联合诊断OSAHS伴PH具有较高的灵敏度和特异性，且优于单独诊断(P<0.05)。见表3。

表2 OSAHS患者和健康体检者TNF-α、IL-6、CRP、ET-1水平和PASP值比较

注：OSAHS为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征，TNF-α为血清肿瘤坏死因子-α，IL-6为白介素-6，CRP为C反应蛋白，ET-1为内皮素-1，PASP为肺动脉收缩压；A组为OSAHS，B组为OSAHS相关肺动脉高压，对照组为健康体检者；与对照组比较，aP<0.05；与A组比较，cP<0.05

表3 TNF-α、IL-6、CRP及ET-1对OSAHS相关肺动脉高压诊断价值的比较

注：OSAHS为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征，TNF-α为血清肿瘤坏死因子-α，IL-6为白介素-6，CRP为C反应蛋白，ET-1为内皮素-1，PASP为肺动脉收缩压；TNF-α为血清肿瘤坏死因子-α，IL-6为白介素-6，CRP为C反应蛋白，ET-1为内皮素-1

3 讨论

OSAHS是由于患者上气道部分或完全塌陷，造成睡眠状态下反复出现呼吸暂停和低通气，以打鼾、睡眠结构紊乱、血氧饱和度下降和白天嗜睡等为主要临床表现，严重者可危及生命，已成为严重影响居民健康和生活质量的公共卫生问题；且OSAHS相关PH在临床上渐为常见[10-11]。目前，对该病的病因及发病机制尚未完全阐述清楚[12]，文献报道，在OSAHS病情进展中引发的间歇性缺氧是导致OSAHS靶器损害的主要原因之一[13-14]，在因舒缩血管物质失衡引起缺氧性肺血管收缩导致PH形成的病理生理过程中，ET-1等起着尤为关键的作用[15]。

ET-1是一种由21个氨基酸序列组成的多肽，在维持血管基础张力和稳定心血管系统中扮演着重要角色[16]。文献报道，ET-1与PH之间的关系密不可分，其表达水平可影响PH病情的进展和预后[17]。本研究结果显示，在OSAHS及OSAHS相关PH患者中，ET-1、TNF-α、IL-6及CRP水平均较正常者明显升高，且OSAHS相关PH患者较单纯OSAHS患者升高更明显，表明TNF-α、IL-6及CRP与OSAHS相关PH均有一定相关性。

文献报道[18-19]，OSAHS出现间歇性缺氧时，相关核因子-κB(NF-κB)被激活，可使下游的TNF-α和IL-6以高水平表达,从而参与靶器官损害过程[18-19]。TNF-α的表达水平与血管损伤密不可分[20]；当TNF-α以高水平表达时，可刺激机体产生大量活性氧而损伤血管内皮，且可一定程度上抑制血管舒张前列环素2的mRNA表达，进一步加强肺血管收缩导致肺动脉压升高。樊淑青[21]报道，TNF-α水平升高可导致丙酮酸脱氢酶(PyDH)释放减少；唐燕等[22]研究提示，PyDH活性的降低可促进肺动脉平滑肌细胞内线粒体超极化，抵抗肺动脉平滑肌细胞凋亡，引起肺动脉平滑肌细胞增殖，参与肺动脉重塑，从而诱发 PH 和肺心病。本研究认为，在OSAHS中炎性反应可对内皮细胞等造成损伤并影响肺部血管，导致OSAHS的发生并加快其疾病进展；而TNF-α和IL-6在炎性反应中起关键作用，且随着OSAHS的加重TNF-α和IL-6可进一步上升；文献报道，IL-6与缺氧相关PH的形成有着密切关系[23]。CRP表达水平的升高与OSAHS和OSAHS相关PH形成也有着一定的相关性[24-25]。本研究结果显示，ET-1、TNF-α、IL-6及CRP与PASP均呈正相关。但CRP属于一种全身炎性反应的敏感指标，其可受到多种因素的干扰，单独诊断OSAHS相关PH缺乏一定的说服力和准确性，故应与多种其他代表性指标共同诊断以提高诊断准确率。本研究数据显示，TNF-α+IL-6+CRP+ET-1联合诊断OSAHS相关PH具有较高的敏感度和特异性，更具有诊断价值。

综上所述，OSAHS相关PH血清TNF-α、IL-6、CRP及ET-1水平显著升高，且与疾病严重程度呈正比；四者联合诊断OSAHS相关PH具有较高敏感度和特异性，可作为临床上诊断OSAHS相关PH疾病和评估其病情进展的理想指标模型。因本研究所选样本量过小、研究时间过短，尚存在不足之处；有待进一步深入研究。

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