齐墩果酸的来源及护肾作用研究进展

廖忻 陈文莹 杨杰也琦 李晓红 李晨 谌小立

摘 要：齐墩果酸是一种生物活性五环三萜类化合物，广泛存在于世界各地的食源性或药用草本植物中，如葡萄、柿子、蓝莓、樱桃、木瓜、山楂、大枣和枇杷等。目前的研究表明，齐墩果酸对糖尿病性肾病、高血压性肾损伤、肾纤维化、多囊肾病、药物诱导的肾损伤、重金属诱导的肾损伤、缺血再灌注肾损伤和移植肾损伤均有一定的保护作用。该文对齐墩果酸的来源及护肾作用的研究进展进行了综述。

关键词：齐墩果酸；食物来源；肾脏保护；肾损伤

中图分类号 R285 文献标识码 A 文章编号 1007-7731（2018）06-0156-05

Abstract：Oleanolic acid is a bioactive pentacyclic triterpenoid and is widely found in food-borne or medicinal herbs around the world，such as grapes，persimmons，blueberries，cherries，papaya，hawthorn，jujube and loquat and so on. Current researches indicated that oleanolic acid had a certain degree of protective effects on diabetic nephropathy，hypertensive renal injury，renal fibrosis，polycystic kidney disease，drug-induced renal injury，heavy metal-induced renal injury，is chemia-reperfusion renal injury and renal allograft injury. The origin of oleanolic acid and its renal protection was reviewed in present article.

Key words：Oleanolic acid；Food source；Renal protection；Renal injury

齊墩果酸（Oleanolic acid，OA）是一种生物活性五环三萜类化合物，化学式为C30H48O3，分子量456.70，该物质已经从1600多种植物中分离出来，其中大部分是食用植物或药用植物[1]。大量研究证明，OA具有许多生物活性和健康益处，如抗癌[2]、护肝[3]、护肾[4]、抗炎[5]、抗糖尿病[6]、抗动脉粥样硬化[7]、调节血脂和抗肥胖[8]等。本文对OA的来源及护肾作用的研究进展进行了综述，以供参考。

1 齐墩果酸的来源

OA以游离或结合苷的形式广泛存在于很多植物中，如蔷薇科、五加科、木樨科、山榄科、茜草科、木通科、鼠李科、唇形科等[1，9-18]（表1）。

1.1 水果 如表1所示，葡萄、柿子、蓝莓、蔓越橘、樱桃、木瓜、山楂、大枣和八月瓜等水果中均发现含有OA[9-11，22，26，31，37，46]。Zhang等[26]用薄层色谱法（TLC）检测到葡萄干、柿子、蓝莓干、蔓越橘、樱桃、宣木瓜内含OA。OA是主产于新疆的索索葡萄的主要活性成分之一，在葡萄皮中含量较高，达到9mg/g[37]。OA也是柿子叶、柿蒂、柿子果实的主要活性成分之一[22]。大枣为鼠李科植物的果实，在中国广泛种植的有700多个品种，Guo等[9]采用高效液相色谱法（HPLC）检测多品种大枣中包括OA在内的10种三萜酸的含量，检测结果表明品种或栽培区可能是影响大枣三萜类化合物含量的主要因素。蔷薇科木瓜属的宣木瓜[10]（皱皮木瓜）和光皮木瓜[31]是营养丰富的果中珍品，内含OA等保健成分，拥有良好的发开前景。山楂是我国北方广泛栽培的蔷薇科山楂属的果实，Wu等[46]在山楂内可分离和鉴定出三萜化合物及衍生物，包括OA。八月瓜是我国南部、长江流域和西北地区的木通科植物的果实，OA是其主要化学成分之一。李香[11]用HPLC测定不同产地八月瓜（木通子、八月扎、八月炸、预知子、腊瓜）中的OA成分。卢圣楼等[12]通过微波法提取后用HPLC法检测出山榄科神秘属植物神秘果中OA的含量。拐枣（万寿果、臭杞子、枳椇子）是鼠李科枳椇属的带肉质果实，有很高的保健功效，含丰富的糖，一种很具有开发价值的野生果类资源，王志强等[42]通过紫外分光光度法测定了拐枣中OA的含量为47.2mg/g。

1.2 油料作物 油橄榄是木樨属植物的果实，Romero等[13]研究了多品种未加工的油橄榄中的山楂酸和OA的含量，Kalamata品种的OA含量较高。摩洛哥坚果，生长于摩洛哥南部的一种地方性物种，从果实中制成的坚果油被广泛食用，因坚果中OA含量为0.46mg/g，也可用于设计新的食品或保健品[36]。文冠果是文冠果属植物，是我国特有的木本油料作物，种子和种仁中含有较高的油脂成分，具有较高的营养价值，果壳是文冠果利用后的副产品，OA是其中的活性成分，其含量高达16.96mg/g[35]。油茶籽是山茶科山茶属我国特有的纯天然高级油料作物油茶果实的籽，在我国资源丰富，用其榨的油有着“东方橄榄油”的美称。三萜及其皂苷类化合物为油茶粕的主要成分，以齐墩果酸型三萜类皂苷为主[47]。

1.3 饮料类植物 广西甜茶是广西特有的具有较高药食价值的甜味植物，有着悠久的历史，民间将其作为茶来饮用，经研究发现广西甜茶叶中含有OA[21]。过去几年来，冬青属常绿乔木苦丁茶被冠以“美容减肥茶”、“长寿茶”、“绿茶”、“清热茶”等名字受到越来越多的欢迎，茶中主要成分之一的OA含量最高可达4.2mg/g[32]。

1.4 药食同源植物 迷迭香是鼠尾草属多年生木本植物，其有药用价值，也可做香料食用，近年来在我国云南、广西、四川、贵州均有种植，内含活性成分OA的量达24.2mg/g[20]。沙棘（醋柳、酸刺、黑刺）是胡颓子科沙棘属的灌木或小乔木，沙棘果实营养丰富，含有OA和熊果酸成分，其应用前景可观，将来可开发沙棘类保健品[34]。茅莓是蔷薇科悬钩子属植物，茅莓果实酸甜多汁，可供酿酒制醋等食用，茅莓根、茎、叶、全草均可入药，邹盛勤等[23]测定了茅莓中OA的含量。枇杷是我国南方常青蔷薇科植物，作为传统的药食两用资源，其花、果、叶、根等均可入药，OA是枇杷花[14]和枇杷叶[43]的主要成分之一，尤其枇杷叶中OA更是达到了14.9mg/g。另外一种蔷薇科植物野蔷薇的成熟果实中也测出OA成分，此果实可作为营养品和调味佳品广泛食用[24]。林丽莎等[15]对仙草化学成分、药理作用进行了综述，仙草（凉粉草、仙人草）是唇形科仙草属植物，为传统的药食两用植物，有较高的营养价值，仙草中含有OA等多种三萜类化合物，各种有效成分可进行加工或添加于食品中制成保健或功能性食品。在我国普遍栽植的丝瓜的成熟果实、果络、藤、叶、根及种子均可入药，目前已用各种方法检测到丝瓜的藤和叶中可分离出多种三萜成分，主要成分为OA，分别达3.82mg/g和3.24mg/g[33]。人参的根及根茎是一种名贵的中药材，是五加科人参属植物。人参皂苷为人参的主要活性成分，五环三萜类齐墩果烷型皂苷是其中一种结构类型，有广泛的生物活性，也是人参、西洋参等的主要有效成分[17]。

1.5 药用植物 姜味草（小姜草，小香草）是唇形科姜味草属植物，黔西南地区少数民族常用的一种草药，李坤平等[48]运用超声波强化提取技术提取草中的OA。夏枯草是唇形科夏枯草属植物，有清肝、明目、止痛、散结功效，夏枯草的成分中含多种三萜类成分，其中以OA和熊果酸的含量相对较高，OA含量达1.6mg/g[16]。女贞子的干燥成熟果实是广泛用于预防或治疗各种疾病的中草药，从女贞子中提取的包括OA在内的多种活性成分可能与其药理活性有关，其OA含量达6.26mg/g[49]。Baranauskaite等[50]从多品种的唇形科多年生草本植物牛至中提取OA，牛至全草均可入药，不同品种牛至的OA含量不同。还有一些中草药中提取出OA，如：车前科的大车前草[40]；茜草科属白花蛇舌草[18]。

2 OA的护肾作用

目前的研究表明，OA对糖尿病性肾病（DN）[51]、高血压性肾损伤[52]、肾纤维化[53]、多囊肾病[54]、药物诱导的肾损伤[55，56]和缺血再灌注肾损伤[4]等均有一定的保护作用。

2.1 对糖尿病性肾损伤的保护作用 DN是糖尿病的并发症之一，加剧了糖尿病患者的严重性和死亡率。晚期糖基化终末产物（AGEs）如糖化血红蛋白（HBA1c）、Nε-羧甲基赖氨酸（CML）和糖化白蛋白被认为是DN和其它糖尿病并发症的发病机理之一[51]。Wang等[51]在糖尿病大鼠饲料中加入0.1%或0.2%的OA后降低了肾脏的重量、尿白蛋白、肌酐、血浆HBA1c、肾CML、尿糖化白蛋白、肾山梨醇和果糖、肾甲基乙二醇浓度，升高了肌酐清除率和乙二醛酶I（GLI）活性，不仅可以减轻肾脏的糖致损伤，还减轻了全身性糖化应激，这有助于降低肾AGEs形成并改善肾功能[51]。Mapanga等[57]研究表明OA在链脲霉素（STZ）诱导的糖尿病大鼠中有抗糖作用，大鼠给予OA（60mg/kg）每天2次口服5周，提高尿Na+排泄，增加肾小球滤过率（GFR），降低血浆肌酐，GFR与尿Na+的排泄具有相关性，OA可能对STZ诱导的糖尿病大鼠肾脏紊乱相关的某些过程具有有益的作用。Lee等[58]用OA（100mg/kg/d）灌胃2型糖尿病模型大鼠20周，透射电镜下超微结构显示OA增加肾小球足细胞孔径密度、降低肾小球基底膜厚度、减少肾小球体积、修复肾纤维化、减轻内质网（ER）应激和线粒体的结构损害，从而降低肾脏损害并修复肾损伤，保护糖尿病性肾病[58]。

2.2 对高血压性肾损伤的保护作用 一氧化氮合酶（NOS）抑制剂Nε-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）可诱发全身动脉高血压及血管结构改变和肾功能障碍，Bachhav等[52]用OA（60mg/kg/d）给予L-NAME高血压大鼠4周后发现肾小管囊性扩张和肾小管上皮萎缩得到改善，血清肌酐水平降低，尿钠、尿钾和尿液体积增加，表明OA在此发挥利尿及肾脏保护作用[52]。Ahn等[59]报道灌胃OA（30mg/kg/d）1周或3周增加了正常血压大鼠的尿量、电解质（尿Na+、K+、Cl-）排泄和肾小球滤过率，抑制了高血压大鼠的动脉血压，OA对心肾系统的有益作用与其在肾素-血管紧张素系统和心脏利钠激素系统中的作用密切相关。

2.3 对肾纤维化的保护作用 肾纤维化是慢性肾病发展的病理基础之一，其中肾间质纤维化标志着不可逆性肾脏损伤，肾小管间质纤维化程度与肾功能减退密切相关[53]。张翼和何立群[53]灌胃单侧输尿管梗阻模型大鼠OA（5mg/kg/d）4周后发现OA改善了肾脏肿大和积水，明显降低了反映肾纤维化的指标蛋白肿瘤坏死因子α（TNF-α）、转化生长因子β（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）、I型及Ⅲ型胶原蛋白的表达，因此OA改善肾小管重吸收，延缓肾衰竭，干预肾纤维化的进展。

2.4 对多囊肾病的保护作用 多囊肾是先天性常染色体显性遗传性肾病，上皮细胞的增生及凋亡异常是其发病机制之一。王文苓等[54]通过体外实验证实多种浓度OA以时间和剂量依耐方式抑制人肾囊肿衬里上皮细胞（WT9-12）的增殖，使其细胞周期阻滞于G0/G1期，激活PARP切割，诱导细胞凋亡，为OA应用于多囊肾病的治疗提供一定基础[54]。

2.5 对药物诱导的肾损伤的保护作用 Abdel-Zaher

等[55]研究证明在乙酰氨基酚（APAP）口服大鼠模型中，OA通過肌肉注射方式预处理（25mg/kg）或通过小剂量连续注射7d（5mg/kg）给药，显著增加肾细胞内GSH、抑制显著增加的血清肌酐和尿素、改善肾组织近曲小管的中度浑浊肿胀和远端小管的严重空泡变性，这些有益的作用可能与肾小管中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）mRNA表达、肾组织脂质过氧化和硝基酪氨酸-蛋白质加合物形成显著下降有关，因此OA预处理可能是通过抑制NO过量产生和维持细胞内GSH水平而对APAP诱导的肾损伤形成保护作用[55]。

环孢素A（CsA）作为广泛使用的免疫抑制剂之一具有潜在的肾毒性，在其诱导的肾毒性机制中可能与氧化应激和肾小管间质纤维化有关，Hong等[56]研究发现OA（25mg/kg·d）对模型小鼠腹腔注射1周能够改善肾功能参数：降低尿液白蛋白、尿液渗透压、平滑肌激动蛋白α（α-SMA），改善肾纤维化肾小管间质纤维化（TIF），从而对CsA导致的肾毒性产生保护作用[56]。

2.6 对重金属诱导的肾损伤的保护作用 肾脏是体内镉（Cd）的主要排泄器官和毒性靶器官，慢性镉暴露中肾内镉的主要来源是从肝脏转移的镉，刘秀英等[60]从组织病理的角度观察OA对慢性镉中毒诱导的肾损伤的影响。光镜下观察发现OA皮下注射（60mg/kg）减轻了CdCl2导致的大鼠肾小球充血、肿胀、纤维化、近曲小管上皮细胞肿胀变性，对超微结构的观察发现OA减轻了肾小球系膜细胞的亚细胞病变（增生、足突融合、线粒体水肿、线粒体嵴断裂、线粒体脱落倒塌），因此OA可明显改善亚慢性镉暴露导致的肾损伤病理形态[60]。

2.7 对缺血再灌注肾损伤的保护作用 缺血再灌注

（I/R）相关性急性肾损伤是一种重要的临床疾病，可能与氧化应激、炎症、凋亡相关。Long等[4]研究表明，OA（12.5、25、50mg/kg）腹腔注射预处理15d显著和剂量依赖地缓解I/R诱导的大鼠肾损伤，其保护作用主要涉及降低血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、肾损伤分子1（KIM-1）和乳酸脱氢酶（LDH）的含量，抗氧化（抑制MDA，增加SOD、GSH），抗炎[抑制干扰素γ、IL-6、髓过氧化物酶（MOP），增加IL-10]，抗凋亡（降低肾细胞中caspase-3的含量）。

2.8 对移植肾损伤的保护作用 抑制排斥反应是移植成败的关键，环孢素A（CsA）是免疫抑制的基础用药，钱坤等[61]报道，OA（25mg/kg，腹腔注射）能联合CsA抑制细胞型和体液型排斥反应，延长大鼠移植肾存活时间，延缓移植肾的功能衰竭。另一种免疫抑制药物他克莫司（FK506）除拥有较强的免疫抑制作用外还可引发很多副作用如肾毒性，OA协同FK506使血清肌酐水平上升减缓，抑制辅助性T细胞（Th1/Th2），减轻排斥反应，显著延长移植肾的存活时间[62]。

3 结语

齐墩果酸广泛存在于世界各地的食源性或药用草本植物中，如葡萄、柿子、蓝莓、樱桃、木瓜、山楂、大枣和枇杷等，是一种来源广的天然活性物质，毒副作用小，安全性高。目前的研究表明，OA对糖尿病性肾病、高血压性肾损伤、肾纤维化、多囊肾病、药物诱导的肾损伤、重金属诱导的肾损伤、缺血再灌注肾损伤和移植肾损伤均有一定的保护作用。若人们能在日常生活中食用一些含OA的植物，会对人们的肾脏损伤或疾病有一定的预防或治疗作用。

参考文献

[1]SHANMUGAM M K，DAI X，KUMAR A P，et al.Oleanolic acid and its synthetic derivatives for the prevention and therapy of cancer：preclinical and clinical evidence[J].Cancer Letters，2014，346（2）：206-216.

[2]张明发，沈雅琴.熊果酸和齐墩果酸抗脑瘤作用的研究进展[J].药物评价研究，2016（1）：132-135.

[3]张明发，沈雅琴.齐墩果酸和熊果酸保肝药理作用的研究进展[J].抗感染药学，2012（1）：13-19.

[4]LONG C，YANG J，YANG H，et al.Attenuation of renal ischemia/reperfusion injury by oleanolic acid preconditioning via its antioxidant，antiinflammatory，and antiapoptotic activities[J].Molecular Medicine Reports，2016，13（6）：4697-4704.

[5]张明发，沈雅琴.齐墩果酸和熊果酸的抗炎及其抗变态反应[J].抗感染藥学，2011（4）：235-240.

[6]张明发，沈雅琴.齐墩果酸和熊果酸的抗糖尿病药理[J].上海医药，2010（8）：347-350.

[7]张明发，沈雅琴.齐墩果酸和熊果酸的抗动脉粥样硬化作用[J].上海医药，2014（23）：73-80.

[8]张明发，沈雅琴.齐墩果酸和熊果酸调血脂、抗肥胖药理作用研究进展[J].药物评价研究，2015（1）：90-97.

[9]GUO S，DUAN J A，TANG Y，et al.High-performance liquid chromatography—Two wavelength detection of triterpenoid acids from the fruits of Ziziphus jujuba containing various cultivars in different regions and classification using chemometric analysis[J].Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis，2009，49（5）：1296-1302.

[10]盛侠.宣木瓜中齐墩果酸的提取分离及其抗氧化作用的研究[D].合肥：安徽农业大学.2010.

[11]李香.HPLC测定贵州不同产地八月瓜中齐墩果酸的含量[J].中国民族民间医药，2015（9）：12-13.

[12]卢圣楼，刘红，曹佳佳，等.神秘果中齐墩果酸和五环三萜含量的测定[J].食品工业，2012（3）：130-133.

[13]ROMERO C，GARC A A，MEDINA E，et al.Triterpenic acids in table olives[J].Food Chemistry，2010，118（3）：670-674.

[14]ZHOU C，CHEN K，SUN C，et al.Determination of oleanolic acid，ursolic acid and amygdalin in the flower of Eriobotrya japonica Lindl.by HPLC[J].Biomedical Chromatography，2007，21（7）：755-761.

[15]林丽莎，张珅，詹岳霖，等.仙草的化学成分和药理作用研究进展[J].生物技术进展，2013（6）：448-452.

[16]刘伟，崔永霞，陈志红，等.HPCE测定不同产地夏枯草中齐墩果酸、熊果酸、迷迭香酸含量[J].中医学报，2011（8）：964-966.

[17]王佳.人参中齐墩果酸型人参皂苷Ro的制备及大鼠体内代谢研究[D].吉林：吉林农业大学，2015.

[18]WEI M C，YANG Y C，HONG S J.Determination of Oleanolic and Ursolic Acids in Hedyotis diffusa Using Hyphenated Ultrasound-Assisted Supercritical Carbon Dioxide Extraction and Chromatography[J].Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine，2015，2015：450547.

[19]苗利军，鲁凤娟，刘孟军.枣果中齐墩果酸含量分析[J].湖北农业科学，2011（20）：4258-4259.

[20]李大伟.迷迭香叶活性成分超声辅助提取与分离的研究[D].北京：中国林业科学研究院，2012.

[21]谭冬明，石相莉，罗星晔，等.甜茶中齐墩果酸及熊果酸的检测方法的建立[J].食品研究与开发，2017（14）：155-160.

[22]盛艳乐.柿果实齐墩果酸和熊果酸含量分析及其合成的分子生物学研究[D].扬州：扬州大学，2010.

[23]邹盛勤，黄浩.RP-HPLC同时测定茅莓中齐墩果酸和熊果酸[J].中国实验方剂学杂志，2012（11）：79-81.

[24]古力齐曼·阿布力孜.野蔷薇中齐墩果酸和熊果酸的测定、提取及指纹图谱研究[D].乌鲁木齐：新疆师范大学，2016.

[25]王建安，王慧云，李艳芝，等.金叶女贞果实中齐墩果酸的提取与测定[J].食品工业科技，2010（11）：301-303.

[26]ZHANG F，DAIMARU E，OHNISHI M，et al.Oleanolic Acid and Ursolic Acid in Commercial Dried Fruits[J].Food Science & Technology Research，2013，19（19）：113-116.

[27]孙协军，刘羽纯，潘龙飞，等.山楂中齐墩果酸和熊果酸超声提取工艺研究[J].食品工业科技，2015（14）：321-326.

[28]査孝柱，谢晓梅，吕美红，等.含齐墩果酸和熊果酸的10种果实类中药HPLC分析[J].中国实验方剂学杂志，2010（18）：60-62.

[29]付全娟.石榴花的主要次生代谢物及生物活性研究[D].泰安：山东农业大学，2014.

[30]蓝晓玉.HPLC法测定肾茶中熊果酸与齐墩果酸[J].中成药，2013（6）：1260-1262.

[31]王思远，李慧芸，何儒伊，等.光皮木瓜渣中齐墩果酸提取工艺研究[J].农产品加工（学刊），2014（22）：43-45.

[32]顾学芳，田澍，黄丹.苦丁茶中熊果酸和齐墩果酸的提取及含量测定[J].食品研究与开发，2008（5）：96-98.

[33]周吳萍.丝瓜藤和叶中齐墩果酸的提取与含量分析[J].广西科技大学学报，2014（2）：86-89.

[34]滕晓萍，王宏昊，花圣卓，等.HPLC法测定沙棘叶、果实、枝条中齐墩果酸和熊果酸的含量[J].国际沙棘研究与开发，2013（4）：1-3，28.

[35]丁晓彦，王美丹，赵渤年.文冠果果壳中总皂苷的含量测定[J].山东中医药大学学报，2013（6）：516-518.

[36]GUINDA A，RADA M，DELGADO T，et al.Pentacyclic triterpenic acids from Argania spinosa[J].European Journal of Lipid Science & Technology，2011，113（2）：231-237.

[37]马成，热娜·卡斯木，徐熠，等.维药索索葡萄中齐墩果酸薄层鉴别方法研究[J].时珍国医国药，2013（5）：1178-1180.

[38]CHEN Q，ZHANG Y，ZHANG W，et al.Identification and quantification of oleanolic acid and ursolic acid in Chinese herbs by liquid chromatography-ion trap mass spectrometry[J].Biomedical Chromatography，2011，25（12）：1381-1388.

[39]冷桂华.RP-HPLC测定烧仙草不同部位中的齐墩果酸和熊果酸[J].光谱实验室，2011（4）：2111-2114.

[40]TARVAINEN M，SUOMELA J P，KALLIO H，et al.Triterpene Acids in Plantago major ：Identification，Quantification and Comparison of Different Extraction Methods[J].Chromatographia，2010，71（3-4）：279-284.

[41]李明.HPLC法同时测定不同产地荔枝草中齐墩果酸和熊果酸含量[J].中国药师，2016（9）：1776-1777，1780.

[42]王志强，罗锦霞，李维嘉，等.拐枣中齐墩果酸含量的测定[J].食品研究与开发，2017（23）：138-141.

[43]莫颖华，冯白茹，刘道军.枇杷叶中熊果酸和齐墩果酸的提取工艺研究[J].汕头大学医学院学报，2017（3）：137-138，171.

[44]王泓，何昱.地瓜儿苗地上部分和地下部分中熊果酸和齐墩果酸的含量测定[J].中华中医药学刊，2013（3）：657-659.

[45]张海丰，逄增玲，滕坤，等.HPLC法测定草苁蓉中齐墩果酸的含量[J].通化师范学院学报，2014（4）：13-14.

[46]WU J，PENG W，QIN R，et al.Crataegus pinnatifida：chemical constituents，pharmacology，and potential applications[J].Molecules，2014，19（2）：1685-1712.

[47]马丽媛，李林，唐玲，等.油茶粕正丁醇组分水解产物化学成分的研究[J].时珍国医国药，2011（12）：2868-2870.

[48]李坤平，潘天玲，贲永光，等.超声波强化溶剂提取姜味草中熊果酸和齐墩果酸[J].林产化学与工业，2009（3）：111-114.

[49]PANG Z，ZHI-YAN Z，WANG W，et al.The advances in research on the pharmacological effects of Fructus Ligustri Lucidi[J].BioMed research international，2015，2015：281873.

[50]BARANAUSKAITE J，JAKSTAS V，IVANAUSKAS L，et al.Optimization of carvacrol，rosmarinic，oleanolic and ursolic acid extraction from oregano herbs（Origanum onites L.，Origanum vulgare spp.hirtum and Origanum vulgare L.）[J].Natural product research，2016，30（6）：672-674.

[51]WANG Z H，HSU C C，HUANG C N，et al.Anti-glycative effects of oleanolic acid and ursolic acid in kidney of diabetic mice[J].European Journal of Pharmacology，2010，628（1-3）：255-260.

[52]BACHHAV S S，BHUTADA M S，PATIL S P，et al.Oleanolic Acid Prevents Increase in Blood Pressure and Nephrotoxicity in Nitric Oxide Dependent Type of Hypertension in Rats[J].Pharmacognosy research，2014，7（4）：385-392.

[53]張翼，何立群.齐墩果酸、丹酚酸对肾纤维化的拮抗作用[J].中国中西医结合肾病杂志，2016（4）：324-326.

[54]王文苓，苏晓峰，付莉莉，等.齐墩果酸对人肾囊肿衬里上皮细胞周期及凋亡的影响[J].中国中西医结合肾病杂志，2013（8）：708-710.

[55]ABDEL-ZAHER A O，ABDEL-RAHMAN M M，HAFEZ M M，et al.Role of nitric oxide and reduced glutathione in the protective effects of aminoguanidine，gadolinium chloride and oleanolic acid against acetaminophen-induced hepatic and renal damage[J].Toxicology，2007，234（1-2）：124-134.

[56]HONG Y A，LIM J H，KIM M Y，et al.Delayed treatment with oleanolic acid attenuates tubulointerstitial fibrosis in chronic cyclosporine nephropathy through Nrf2/HO-1 signaling[J].Journal of Translational Medicine，2014，12：50.

[57]MAPANGA R F，TUFTS M A，SHODE F O，et al.Renal effects of plant-derived oleanolic acid in streptozotocin-induced diabetic rats[J].Renal Failure，2009，31（6）：481-491.

[58]LEE E S，KIM H M，KANG J S，et al.Oleanolic acid and N-acetylcysteine ameliorate diabetic nephropathy through reduction of oxidative stress and endoplasmic reticulum stress in a type 2 diabetic rat model[J].Nephrology Dialysis Transplantation，2016，31（3）：391-400.

[59]AHN Y M，CHOI Y H，YOON J J，et al.Oleanolic acid modulates the renin-angiotensin system and cardiac natriuretic hormone concomitantly with volume and pressure balance in rats[J].European Journal of Pharmacology，2017，809：231-241.

[60]刘秀英，王翔朴，曾庆善，等.甘草甜素和齐墩果酸对镉中毒肾损害的影响[J].中国公共卫生，2002（6）：28-30.

[61]钱坤，廖雯婷，李建军，等.齐墩果酸协同环孢素A延长大鼠移植肾的存活时间[J].南方医科大学学报，2014（6）：843-846.

[62]钱坤，蒋鸿涛，周浩.齐墩果酸联合他克莫司对肾移植大鼠Th1/Th2细胞的影响[J].中外医学研究，2014（16）：1-3.

（责编：张宏民）