静脉注射尼可地尔联合常规治疗对急性心力衰竭的疗效及安全性

李玉东，张明磊，王星，毛绍芬，杨清泉，张斐菲

(南阳市中心医院，河南南阳473000)

随着我国人口老龄化逐渐加重，急性心力衰竭(AHF)患者的数量不断增长。AHF是心源性病死的重要原因，其特点是迅速出现新的或恶化的心脏衰竭症状和体征。自1970年以来，AHF的治疗药物基本保持不变，目前的治疗指南仍推荐应用血管扩张剂治疗。尼可地尔是一种独特的三磷酸腺苷敏感性钾通道(KATP)开放剂和硝酸盐的复合物，可作为平稳的动脉和静脉血管扩张剂[1]。研究表明，AHF患者持续静脉注射尼可地尔后，毛细血管楔压显著下降，心输出量显著增加[2]。Tanaka等[3]发现，静脉注射尼可地尔可持续改善急性失代偿性心力衰竭患者的肺动脉楔压和心脏指数，是治疗ADHF的安全有效的药物。本研究拟探讨静脉注射尼可地尔联合常规治疗对AHF的疗效与安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年2月～2017年1月河南省南阳市中心医院AHF患者128例，根据治疗方法不同分为尼可地尔组63例和对照组65例。尼可地尔组患者年龄(75.91±12.77)岁，男28例、女35例。对照组患者年龄(74.28±11.23)岁，男36例、女29例。两组患者年龄、性别比等差异无统计学意义(P均>0.05)。纳入标准：①所有患者符合2010年制定的《急性心力衰竭诊断和治疗指南》中规定的诊断标准；②患者年龄20～70岁。排除标准：①伴有心源性休克或低血压患者；②严重肾功能不全(血肌酐>20.0 mg/L)和(或)肝功能异常患者；③血氧饱和度低，需要气管插管和(或)机械通气患者；④既往3个月内(包括入院时)发生急性冠状动脉综合征患者；⑤有妨碍呼吸困难解释的明显肺部疾病患者；⑥孤立的右心衰竭或严重心律失常(如室性心动过速、心肌纤维震颤、房室传导阻滞)患者。本研究经过我院医学伦理委员会的批准同意，患者家属均签署了知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者均给予调整体位、鼻导管或面罩吸氧、心电图与血压监护等常规治疗，根据患者的具体情况给予利尿药、地高辛等基础药物治疗[4]。治疗组患者在常规治疗的基础上，给予尼可地尔注射液(北京四环科宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20120070，规格48 mg)静脉注射，5 min内注射0.2 mg/kg，然后以0.2 mg/(kg·h)的速度维持注射24 h。由临床医师根据患者AHF症状改善情况，适时停止输注尼可地尔。所有患者可以静注利尿剂及口服药物以治疗慢性心衰，但硝酸盐类药物除外。在开始研究的24 h内，两组患者都不应用其它静脉血管扩张剂。治疗过程中记录患者不良反应发生情况。

1.3 左室舒张功能评价 在治疗前与治疗的1 h、24 h，由我院超声科资深医师对患者进行超声心动图检查，患者半坐位行经胸壁超声心动图(型号：EUB-7500，日本日立医疗有限公司)检查。采用频谱多普勒在心尖四腔心切面二尖瓣口测量二尖瓣血流速度(E)，采用组织多普勒成像在心尖四腔心切面测量舒张早期二尖瓣环运动速度(e′)。计算E及e′的比值(E/e′)以评价患者左室舒张功能[5,6]。

1.4 呼吸困难评价 患者呈坐位(45°～60°)，在基线、治疗后1 h、6 h和24 h，采用李克特5分量表法评价呼吸困难严重程度[1分：无呼吸短促(SOB)；2分：轻微SOB；3分：中度SOB；4分：严重SOB；5分：非常严重SOB]。

1.5 随访 对患者进行3个月随访，比较两组患者3个月全因病死率及再入院率。

2 结果

2.1 两组治疗后不良反应发生情况 在研究阶段，两组均未发生心力衰竭恶化导致的严重的反复呼吸困难、收缩压降低<90 mmHg或需要应用其他静脉血管扩张剂的情况。

2.2 两组呼吸困难情况比较 治疗期间，两组患者李克特评分均逐渐降低，第6 h时尼可地尔组李克特量表评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。1 h和6 h尼可地尔组李克特量评分较治疗前改善程度显著优于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。两组患者第24 h患者李克特量表评分较基线改善程度比较差异没有统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组李克特量表评分比较(分，

2.3 两组E、e′及E/e′比较 两组患者治疗前E、e′及E/e′比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。尼可地尔组在1 h时E值低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。尼可地尔组1 h和24 h时E/e′较治疗前改善程度高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 两组E、e′及E/e′比较

2.4 两组3个月病死率与再住院率比较 尼可地尔组与对照组各有3例与2例患者失访，随访率95.31%。尼可地尔组与对照组3个月全因病死率[3.33%(2/60)vs 6.35%(4/63)]及再住院率[8.33%(5/60)vs 9.68%(6/63)]比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

3 讨论

尼可地尔是钾离子通道开放剂，具有良好的血管扩张作用。由于尼可地尔的化学结构存在硝酸酯，因此该药物不仅可以扩张小血管，同时具有扩张静脉的功能。尼可地尔能够均衡地扩张动静脉，并降低患者的心脏前负荷与后负荷。目前临床上尼可地尔主要用于治疗不稳定型心绞痛，国外已有研究应用尼可地尔治疗AHF患者。Ishihara等[7]的研究选取了402例AHF患者，根据是否应用尼可地尔将患者分为尼可地尔组与对照组，对患者进行180 d随访，比较两组患者的预后。结果表明，尼可地尔组患者生存率显著高于对照组，提示急性期AHF患者静脉注射尼可地尔可以改善患者的预后。本研究尼可地尔组与对照组3个月全因病死率与再入院率无显著差异。静脉注射尼可地尔可以安全治疗急性期AHF患者，未引发患者血压过度降低或反射性心动过速。

过去的几十年，静脉血管扩张剂一直用于AHF的治疗。作为一种多模式药物，尼可地尔对AHF急性期患者可能会带来额外的好处。自2007年起，日本的医疗机构已经采用静脉注射尼可地尔治疗除急性冠状动脉综合征之外的AHF患者。尼可地尔改善AHF患者左室充盈压和呼吸困难的机制可能包括二个方面：一方面尼可地尔具有硝酸盐的特性，同时还是一种KATP通道激活剂，在舒张动脉血管的同时还可改善静脉回流，这些联合机制可能使AHF患者的心脏前负荷和后负荷减少、心脏功能改善、肺动脉楔压降低及总外周阻力降低；另一方面尼可地尔可以增加患者冠脉微循环量，Izawa等的研究显示，尼可地尔可通过改善冠脉微循环，抑制肥厚型心肌病患者左室舒张末期压力增加[8～10]。因此，本研究推测，与对照组患者相比，这种机制也可能有助于改善尼可地尔治疗组患者的心脏功能，本研究中尼可地尔组患者E/e′显著降低即证明这一点。此外，除了尼可地尔的这些优势以外，本研究没有发生与其应用相关的安全问题。连续静注24 h与任意临床不良反应无关。也没有观察到额外的血压下降或反射性心动过速情况，因此，在急性期将尼可地尔与其它常规AHF治疗联合应用可能是安全的。

超声心动图是一种评价心衰患者血流动力学和流体状态的无创性诊断工具。Santas等[11]的研究评价了AHF急性期患者静脉使用硝酸异山梨酯和静脉注射速尿的情况，其研究通过对比动脉氧合或机械通气需求变化来评价药物疗效。与本研究评价手段相同，该研究也应用组织多普勒检查测量E/e′比值评价患者心功能，这是一种新型的评价急诊治疗的AHF患者左室充盈压的方法。然而，对急诊治疗的急性期AHF患者进行超声心动图血流动力学评估的研究较少[12,13]。与单独应用标准治疗相比，静脉注射尼可地尔可快速抑制左室充盈压增加，而且这个优点可维持24 h以上，从而可能使患者呼吸困难严重程度显著降低。本研究结果显示，与单独应用标准治疗相比，静脉注射尼可地尔联合标准治疗可快速并显著改善AHF患者超声心动图舒张参数。

呼吸困难是AHF患者最常见的症状，缓解该症状是早期紧急治疗的一个重要目标。多项研究评估了AHF患者早期呼吸困难缓解与预后之间的关系。在PROTECT研究中，rolofylline给药几天内呼吸困难缓解，与30 d和60 d死亡率的降低相关[14]。在最近的大型随机ASCEND-HF试验中，奈西立肽给药后6 h时呼吸困难的中度或显著改善，与30 d不良结局的较低风险相关[15]。本研究结果显示，与单独应用标准治疗相比，静脉注射尼可地尔联合标准治疗可较早并更大程度缓解呼吸困难。

综上所述，尼可地尔静脉注射联合标准治疗可改善呼吸困难及左室舒张功能，治疗过程中安全性良好，但不会改善患者3个月临床预后。

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