左西孟旦在重症瓣膜性心脏病外科手术心肌缺血预处理中的应用

彭晓鹏 杨文聪 沈国刚 单飞 林明 柯略森 黄劲松 周成斌

[摘要] 目的 研究左西孟旦对重症瓣膜性心脏病外科手术治疗缺血预处理的心肌保护作用，探讨减少心脏外科手术缺血再灌注损伤的优化心肌保护策略。 方法 回顾性分析东莞康华医院心外科2017年1～5月收治的40例重症瓣膜性心脏病患者，按治疗方法分成左西孟旦缺血预处理组（A组，20例）和未使用左西孟旦组（B组，20例），A组于开胸开始至主动脉阻断前10 min，总长约30 min，外周静脉持续泵入左西孟旦，剂量为6～12 μg/kg。观察两組患者术前及主动脉开放后6、18、48 h肌酸激脢（CK-MB）、肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）、血乳酸值（BLA）水平。采用无创血流动力学检测术前及术后1、3、7 d左心室射血分数（LVEF）、左室每搏做功指数（LVSWI）、心脏指数（CI）等变化。记录两组患者手术后并发症（肾功能损伤及心律失常、低心排综合征等）发生情况。 结果 两组患者主动脉开放后各时间点CK-MB、cTnⅠ、BLA、LVEF、CI及LVSWI比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。A组并发症发生率低于B组（P < 0.05）。 结论 重症瓣膜性心脏病患者行外科手术治疗时应用左西孟旦进行心肌缺血预处理，这种优化心肌保护策略可以起到减少心肌缺血再灌注损伤程度，从而降低围术期的并发症发生率，明显提高心脏外科手术患者的治疗效果。

[关键词] 左西孟旦；重症瓣膜性心脏病；缺血预处理；心肌保护；低心排综合征；缺血再灌注损伤

[中图分类号] R654 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）03（b）-0048-05

Application of Levosimendan in myocardial ischemia preconditioning in patients with severe valvular heart disease

PENG Xiaopeng1，2 YANG Wencong3，4 SHEN Guogang5 SHAN Fei1 LIN Ming1 KE Lüesen1 Huang Jinsong2▲ ZHOU chengbin2

1.Department of Cardiac Surgery， Dongguan Kanghua Hospital， Guangdong Province， Dongguan 523000， China； 2.Guangdong Cardiovascular Institute Guangdong General Hospital Guangdong Academy of Medical Sciences， Guangdong Province， Guangzhou 510080， China； 3.Department of Cardiology， Dongguan Kanghua Hospital， Guangdong Province， Dongguan 523000， China； 4.Department of Cardiology， the Seventh Affiliated Hospital， Sun Yat-sen University， Guangdong Province， Shenzhen 518107， China； 5.Department of Thoracic Surgery， Dongguan Kanghua Hospital， Guangdong Province， Dongguan 523000， China

[Abstract] Objective To study the protective effect of Levosimendan on ischemic preconditioning in patients with severe valvular heart disease， in order to explore the optimal myocardial protection strategy to reduce ischemia-reperfusion injury in cardiac surgery. Methods From January to May in 2017， 40 patients with severe valvular heart disease from Department of Cardiac Surgery in Dongguan Kanghua Hospital were retrospectively andlyzed， and they were divided into two groups according to treatment： Levosimendan ischemic preconditioning group （group A， 20 cases） and untreated Levosimendan group （group B， 20 cases）. During the onset of thoracotomy and 10 minutes before the occl？鄄usion of the aorta， the total length was about 30 minutes， the peripheral vein of group A was contin？鄄uously pumped into Levosimendan at a dose of 6-12 μg/kg. the changes of myocardial enzymes （CK-MB）， troponin Ⅰ （cTnⅠ） and blood lactic acid （BLA） were measured at 6， 18 h and 48 h after aortic off-clamping in the two groups. LVEF， LVSWI， CI were recorded before and 1， 3， 7 d after operation. The comp？鄄lications of renal injury and arrhythmia and low cardiac output were recorded. Results There were statistically significant differences of CK-MB， cTnⅠ， BLA， LVEF， CI， LVSWI levels between the two groups at different time points after aortic off-clamping （P < 0.05）. The incidence of complications in group A was lower than that in group B （P < 0.05）. Conclusion Myocardial ischemic preconditioning with Levosimendan in patients with severe valvular heart disease can be used to reduce the degree of myocardial ischemia and reperfusion injury and the complications of perioperative period， which can improve the treatment of patients with cardiac surgery.

[Key words] Levosimendan； Severe heart disease diseases； Ischemic preconditioning； Myocardial protection； Low cardiac output syndrome； Ischemia-reperfusion injury

近些年来我国瓣膜外科手术换瓣技术水平已相当成熟，极少部分患者术前因心脏病理生理已合并严重的改变，围术期即使心脏外科医生拥有熟练的手术操作技巧，术后出现并发症率及死亡率仍然相当高，临床称这类心脏病瓣膜病患者为重症瓣膜性心脏病，行瓣膜替换手术的早期死亡率仍高达6.5%～13.6%[1]。缺血预处理以及近年来发现的缺血后处理等方法均可降低体外循环过程所致的心肌缺血再灌注损伤。1986年，Murry等[2]在动物模型中首先发现心肌缺血预处理现象，即在多个短暂的心肌缺血再灌注后，心肌对随后较长时间的缺血产生良好的耐受力，关注到腺苷等药物模拟预处理可产生心肌保护作用。左西孟旦是新一代Ⅱ型钙离子增敏剂，能开放ATP敏感的钾离子通道而具有药物学缺血预处理作用，能够减小心肌缺血再灌注损伤程度[3]。近来围绕如何优化心肌保护对重症瓣膜性心脏病患者外科手术过程应用左西孟旦进行缺血预处理，取得了良好的治疗效果，提出左西孟旦作为心肌保护策略是一种合理、可行性的方案，有助于提高手术成功率。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析东莞康华医院（以下简称“我院”）心外科2017年1～5月重症瓣膜性心脏病外科手术治患者40例资料，其中男25例，女15例。按治疗方法将患者分为左西孟旦缺血预处理组（A组，20例）及未使用左西孟旦组（B组，20例）。本研究经我院伦理委员会同意及批准。两组患者在性别、年龄、体重、术前心功能分级（NYHA）、手术构成、体外循环时间、主动脉阻断时间等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

纳入标准：①心功能（NYHA）分级为Ⅲ～IV级；②心胸比>0.70；③左心室舒张末期内径（LVEDD）> 70 mm；④左心室射血分数（LVEF）< 0.4；⑤重度肺动脉高压；⑥急症换瓣或二次手术；⑦双瓣膜置换。⑧诊断急性感染性心脏瓣膜病，血流动力学不稳定者；凡符合两项以上的诊断为重症瓣膜性心脏病。

排除标准：①患有原发肺部疾病伴有明显症状，需长期茶碱、皮质激素治疗；②近期行复杂外科手术或存在严重外伤者；③严重肝肾不全等；④妊娠或者哺乳期妇女；⑤严重低心排综合征，需主动脉内球囊反搏等术前辅助患者。

1.2 方法

两组均采用静脉复合麻醉，常规留置桡动脉、颈内静脉置管及常规正中切口开胸、肝素化、体外循环辅助下行心脏外科手术治疗。温度控制处于28～32℃中低温状态，灌注血流量保持60～90 mL/（kg·min）。心脏表面降温并阻断主动脉血流，灌注心脏冷血停搏液20 mL/kg，阻断时间超过30 min时再次灌注，置换的瓣膜为进口机械瓣（SORIN公司提供），均采用强生换瓣线进行间断褥式缝合植入。A组于开胸开始至主动脉阻断前10min，总长约30 min，外周静脉持续泵入左西孟旦（齐鲁制药有限公司生产，批号：6C001C54），剂量为6～12 μg/kg。记录实验所需数据，术后转入ICU继续监护治疗。

1.3 观察指标

两组患者分别于术前，主动脉开放后6、18、48 h取桡动脉血，检测肌酸激脢（CK-MB）、肌钙蛋白I（cTnI）、血乳酸值（BLA）水平；采用无创血流动力学术前，术后1、3、7 d检测LVEF、左室每搏做功指数（LVSWI）、心脏指数（CI）变化；记录两组患者术后并发症：肾功能损伤及心律失常、低心排综合征等情况。

1.4统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，采用重复测量方差分析；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者各时间点血清CK-MB、cTnⅠ、BLA水平比较

两组患者术前CK-MB、cTnⅠ、BLA水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组主动脉开放后各时间点血清CK-MB、cTnⅠ、BLA水平均高于术前，18 h达高峰，48 h下降，差异均有统计学意义（P < 0.05）。且A组主动脉开放后各时间点血清CK-MB、cTnⅠ、BLA水平均低于B组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2两组患者LVEF、LVSWI、CI比較情况

两组患者术前LVEF、LVSWI、CI比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组术后各时间点LVEF、CI均高于术前，且A组高于B组（P < 0.05）。两组术后各时间点LVSWI均低于术前，且A组低于B组（P < 0.05）。见表3。

2.3 两组患者术后并发症情况比较

本研究中未出现死亡患者。两组患者手术后出现肾功能损伤及心律失常、低心排综合征等并发症情况比较，A组并发症发生率明显低于B组（P < 0.05）。见表4。

3 讨论

体外循环辅助下外科治疗重症心脏瓣膜病患者，围术期容易出现心肌能量供需失衡，出现心排血量急剧减少、组织灌注不足或者心肌顿抑等低心排综合征等临床症状，此类围术期重症瓣膜病患者的并发症及病死率极高。在重症瓣膜病患者行外科换瓣治疗过程应用左西孟旦进行心肌缺血预处理，既可以增强心肌收缩力，又可以减少心肌耗氧量和不损伤心肌的松弛舒张功能，降低心肌缺血及再灌注损伤的程度[4-5]。另有Lahtinen等[6]、Momeni等[7]研究证实左西孟旦能改善心脏手术患者的术后心功能，增加心输出量。

随着心脏瓣膜外科治疗技术的不断发展，减少围术期心肌损伤程度和提高手术后心脏收缩功能已成为衡量手术效果的关键问题。左西孟旦具有增强心肌收缩力和减少心肌缺血再灌注损伤作用，一定程度上降低重症瓣膜病患者外科换瓣手术后并发低心排血量综合征的发生，从而减少围术期的病死率[8]，术后低心排综合征的防治成为降低患者病死率的关键[9-10]。体外循环心脏直视手术不可避免地会发生心肌缺血再灌注损伤，可影响患者预后，探讨其有效的防治措施具有重要的临床意义[11]。

本研究采取特殊的心肌保护策略，应用左西孟旦对重症瓣膜性心脏病患者外科手术换瓣过程，于主动脉阻断前从外周持续静脉较大剂量泵入，起到对心肌缺血的预处理。左西孟旦其作用机制原理：增加心脏心肌收缩蛋白对钙离子的敏感性和开放细胞膜上ATP酶敏感的钾离子通道，具有正性肌力作用且降低心肌细胞耗氧量，不损伤心脏舒张功能，扩张静脉、动脉及脑血管，增加心脏输出，减轻心脏前后负荷，改善心脏收缩及舒张功能而不影响心率[12-13]。

美国食品及药物管理局批准的早期心肌缺血诊断指标：缺血修饰蛋白，具有心肌缺血损伤的高度敏感性[14]。本研究中A组与B组两组患者术后均出现CK-MB、cTnI等心肌标志物的升高，说明外科手术对心肌存在一定的损伤；但A组升高幅度明显低于B组同一时间点，且出现回落的幅度也明显大于B组，充分说明通过围术期应用左西孟旦对心肌进行缺血预处理心肌优化保护策略可以起到降低心肌缺血再灌注损伤程度，对心脏瓣膜病患者外科换瓣手术治疗时心肌起到保护作用。此外根据本研究中两组患者血乳酸值变化情况推测，左西孟旦使冠状动脉扩张，改善冠状动脉微循环，增加心内膜的血液灌注，减少了心肌耗氧，使血乳酸产生减少，充分的组织灌注起到对心肌的保护作用。

钱军岭等[15]研究报道，重症瓣膜病患者的死亡因素常与心室功能、患者年龄、LVEDD、肺动脉压力及合并冠心病、既往有手术史及血流不稳定等相关。本研究中，两组患者于手术后LVEF较术前均有明显升高，但A组术后1、3、7 d的LVEF幅度明显大于B组，提示重症瓣膜性心脏病患者外科手术应用左西孟旦对心肌缺血进行预处理可以保护心肌，让患者更顺利度过体外循环心肌抑制期，改善心功能，促进早期恢复。本研究中两组患者术后LVSWI的降低，提示减少心肌耗氧量可预防和减少循环衰竭的发病和死亡率；A组的下降幅度明显大于B组，其机制可能与左西孟旦的扩张外周血管作用及对缺血心肌保护相关[14]。

重症瓣膜性心脏病患者因行外科换瓣手术，心肌有缺血再灌注损伤过程，手术后容易出现严重心律失常及低心排综合征等临床症状导致肾脏等重要组织器官低灌注状态，发生早期急性肾功能损伤。自2011年开始应用左西孟旦过程中发现给予6～12 μg/kg时，因左西孟旦开放血管平滑肌钾通道扩血管作用，大部分患者出现明显低血压，限制其使用的时机[16]。本研究中应用左西孟旦是在麻醉状态下，对血压的控制容易掌握；同时已建立好体外循环作为保驾措施。经验得出外科医生手术中让心脏保持空跳、慢跳，全身组织器官的基础代谢率降低，心脏呈高灌注、低负荷状态，心肌得到氧合血持续灌注，避免或减轻了缺血再灌注损伤的过程[17]。本研究中A组术后并发肾功能损伤及心律失常、低心排综合征的发生率明显低于B组，提示左西孟旦可以保护心肌，减少术后心律失常的发生，增加心脏输出量保证肾脏等对缺血敏感器官的灌注量，减少术后发生低心排综合征等临床症状，降低患者的住院资金及后续应用心脏机械性辅助装置IABP使用的可能性[18-21]。

综上所述，左西孟旦对于体外循环下重症瓣膜性心脏病患者外科手术治疗过程的心肌具有一定的保护作用，缺血预处理可作为一种优化的心肌保护策略，可进一步提高重症瓣膜性心脏病患者外科临床疗效。

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（收稿日期：2017-12-04 本文編辑：李岳泽）