靶向药物，肿瘤治疗的“新革命”

朱衍菲

传统上老百姓听闻的化疗、放疗、手术等治疗手段往往缺乏特异性，而且伴有较大的毒副作用，让人望而生怯。分子靶向治疗是20世纪90年代被提出的概念，现用于分子机制明确的疾病，最主要用于恶性肿瘤的治疗中。二十多年过去了，分子靶向治疗的发展日新月异，随着被证实能够极大地改善癌症患者的预后，分子靶向治疗日益成为抗肿瘤治疗领域的热点。

回顾肿瘤靶向治疗的发展，每一个靶向药物的问世，都给肿瘤的治疗带来一场革命。1997年利妥昔单抗问世，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，正式拉开了肿瘤靶向治疗的序幕。2001年上市的第一个小分子靶向药物甲磺酸伊马替尼，用于治疗慢性粒细胞性白血病，开创了以酪氨酸激酶为靶点药物的先河。2003年上市的小分子药物吉非替尼，给肺癌的治疗带来了突破性的进展。2004年上市的贝伐珠单抗，用于结肠癌的治疗，它的出现使抑制肿瘤新生血管成为可能。

作用机制

从作用机制看，分子靶向药物是通过作用于癌症发生、肿瘤生长所必需的特定分子靶点来阻止癌细胞的生长，它有其特定的适应人群，并不是每位肿瘤患者都有机会进行靶向治疗。简单地说，细胞表面存在很多蛋白质。科学家通过研究发现，一个蛋白分子A，它在正常细胞表达得特别少，或者几乎不表达，而在肿瘤细胞表面过量表达，那么我们就可以认为这个分子A具有肿瘤特异性，进而就可以针对分子A设计药物，杀死肿瘤，避免伤害正常细胞。因此，肿瘤靶向药物的最大优势就是能够很好地区分肿瘤细胞和正常细胞，提高药效，减小副作用。因此靶向治疗优点概括起来就是：特异、高效、低毒。

靶向药物分类

根据作用机制不同，靶向药物主要有两大类，一类是以单克隆抗体药物为代表的生物药物，能够将有毒分子带到肿瘤细胞发挥作用，临床常用的单克隆抗体靶向药物包括：①抗CD20单抗，如利妥西单抗（美罗华）；②抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗，如西妥昔单抗（爱必妥）、帕尼单抗；③抗HER-2单抗，如曲妥珠单抗（赫赛汀）；④抗VEGF单抗，如贝伐珠单抗（安维汀）等。另一类是以小分子抑制剂为代表的化学药物，通过阻断肿瘤细胞增殖所需的酶和生长因子受体起作用，主要分为：①酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（格列卫）、吉非替尼（易瑞沙）等；②多靶点小分子化合物，如索拉非尼（多吉美）、舒尼替尼（索坦）等。这两类药物在应用过程中各有千秋。单克隆抗体药物的分子质量大，半衰期长，肿瘤特异性会更好一些，但是易受胃液酸性环境的破坏，吸收和代谢稳定性有待提高，因此给药方式比较局限，宜采用静脉输液的方式，多与化疗联合应用。小分子抑制剂的特异性可能没有单克隆抗体药物那么高，但半衰期短，可以口服给药，吸收也较好，患者更容易接受。

以易瑞沙为例，2005年进入中国市场，中国非小细胞肺癌治疗正式进入靶向治疗时代。十余年来，中国晚期肺癌患者中位生存期显著增加2.4倍，从此前的14.1个月延长至33.5个月；五年生存率从8%增长到18%。与此同时，靶向药物较小的副作用也受到患者认可，在提升生存期限的同时生活质量得以改善。

随着分子靶向治疗药物的不断研发和临床广泛应用，使得更多的肿瘤患者的治疗模式已经转换成慢性生活方式疾病，类似于高血压、糖尿病和冠心病的治疗模式，在家服用药物即可以有效控制癌，甚至可以带瘤生存，最终避免因癌症而死亡。

并非人人适宜

靶向药物效果虽然好，但并非人人都有效，因为不同患者突变的基因有差异，对“张三”有效的药对“李四”可能就完全不起作用。为什么？因为他们体内突变的基因不同。因此用药前应该通过基因检测，对药物的预期疗效做一个评估。

一种靶向药物一般只针对一种常见的突变基因，但并非所有肿瘤患者就都是这个基因突变，不同肿瘤、不同患者突变的基因不同，因而，靶向药物可以杀伤“张三”身上的肿瘤细胞，避免误伤人体正常的组织细胞，而“李四”用了却没效果。这就是为什么在选择靶向药物治疗前首先进行针对相应的基因状态检测的原因。中国不少患者“盲试”靶向药物，是非常不可取的。基因突变和靶向药物必须匹配，患者才能获益，否则不仅无效，还会耽误治疗时间，最后结果甚至还不如化疗。

何时用、怎么用

很多患者会困惑，在什么时候用靶向药物是最合适的时机？就目前的研究来说，以非小细胞肺癌为例，对于已经检测到表皮生长因子受体（EGFR）阳性的腺癌和大细胞肺癌患者，在接受一线化疗方案前，可先使用厄洛替尼（特罗凯）治疗；如果患者在一线化疗期间检测到表皮生长因子受体（EGFR）阳性，可在当前化疗中，联合厄洛替尼或者维持治疗改用厄洛替尼。而检测到间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的腺癌和大细胞肺癌患者，克唑替尼（赛可瑞）可以为首选方案。贝伐珠单抗則可以联合其他化疗方案，用于无出血倾向的腺癌和大细胞肺癌患者的一线治疗。非小细胞肺癌患者在接受一线化疗后，要进行影像学评估，如病情稳定或出现缓解，则转入维持治疗阶段。如病情进展，可选用双药化疗方案，如有表皮生长因子受体（EGFR）突变，可用厄洛替尼作为二三线方案，而此前接受过厄洛替尼或克唑替尼治疗的患者，含铂类的双药（联合或不联合贝伐珠单抗）可用于二三线治疗方案。

治疗瓶颈：耐药、昂贵

目前肿瘤治疗，包括靶向治疗最大的问题是耐药性。随着临床试验的开展，分子靶向药物在使用过程中也经历了由敏感到耐药的现象。而耐药的原因可能有两点。

其一，恶性肿瘤的发病机制极其复杂，大多数肿瘤的发生及生长均受到多个基因、多个环节的调控，而目前所使用的靶向药物多针对单一靶点，阻断一个受体，无法阻断全部信息的传导，因而在一定程度上导致了目前靶向药物的治疗效果与人们的期望值存在一定距离。

其二，有专家提出肿瘤的异质性。肿瘤中的细胞并不完全相同，同时在疾病发生发展过程中，包括治疗过程中，肿瘤分子的生物学特性会产生变化，从而，高度选择的靶向药物更容易出现耐药（当靶点改变或消失时，因为缺乏对肿瘤细胞的普遍杀伤力，反而不如化疗效果好）。因此靶向治疗可能只对部分人群有效；通常6～8个月后，大部分使用者会发生耐药；部分药物对疾病的控制率好，但生存获益并不明显。

随着对肿瘤发病机制研究的不断发展，新的靶向药物不断出现，一方面可通过靶向药物的联合应用来增强疗效，降低药物耐药性反应；另一方面可通过研发多靶点的分子靶向药物，来达到增强疗效的作用。

此外，靶向治疗药物相对更加昂贵，而且有部分药物不易获得，可能在国内尚未上市。而且对基因检测筛选出受益人群，以及药物耐药的检测需求更高，并且让患者接受这种治疗模式：检测伴随治疗始终，其中包括的技术难度、经济问题等。

分子靶向治疗凭借其对恶性肿瘤杀伤的特异性和有效性，在治疗领域已经取得了很大的成功。近年来，恶性肿瘤靶向治疗得到了非常大的发展，我国虽然在靶向药物布局上相对于欧美发达国家有所滞后，但近年来也是奋起直追，加快了靶向药上市的流程。分子靶向药物是某些恶性肿瘤的克星，也是部分患者最后的“救命稻草”，然而靶向治疗药物的昂贵价格也让不少患者背负了沉重的经济负担。不过，大病医保制度的推行为靶向治疗药物进入报销目录提供契机，而在2017年7月，人力资源和社会保障部宣布将36种药物纳入国家医保名录，其中就包括特罗凯等16种肿瘤靶向药物。与2016年相比，纳入医保的药品售价平均下降44%，降幅最高的达到70%，极大地减轻了患者的经济负担，也为许多患者带来了希望。相信在可以预见的未来，对恶性肿瘤的靶向治疗一定能为攻克恶性肿瘤难题起到积极的作用。