低剂量诊断性放疗联合化疗在诊治颅内生殖细胞肿瘤中的价值

黄立敏，雷 竹，曹 雪，骆 雯，廖加群，吴海霞，杨 洁，邱晓光

1.贵州省人民医院肿瘤科，贵州 贵阳 550002；

2.首都医科大学附属北京天坛医院放疗科，北京 100050

中枢神经系统原发生殖细胞肿瘤是一种少见的恶性肿瘤，其好发于儿童和青少年，临床上分为生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤，其中66%～75%是生殖细胞瘤［1-2］。生殖细胞瘤常发生在松果体区及鞍区，如果诊断及时准确、治疗合理规范，患者的10年生存率会超过90%［3-4］。然而因该肿瘤位置深在，毗邻重要血管和神经组织，活检及手术具有较高的难度和风险，常没有办法获得病理诊断。因此，国内外临床上对高度疑诊为原发生殖细胞瘤的患者，可采用诊断性放疗或化疗的方法以进一步明确诊断。本文统计了2007年1月—2017年1月，贵州省人民医院及首都医科大学附属天坛医院治疗的患者28例，并着重就低剂量诊断性放疗联合化疗的合理性、安全性及疗效作初步探讨。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2007年1月—2017年1月，贵州省人民医院及首都医科大学附属天坛医院共治疗高度怀疑为颅内生殖细胞瘤的患者28例，其中男性16例，女性12例，年龄5～29岁，中位年龄14.5岁。11例患者均以颅内高压表现起病，15例患者伴有尿崩症，18例患者有生长发育迟缓，7例患者有视力及视野的缺损。病程l周～6个月。血浆和（或）脑脊液人绒毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-HCG）和甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）均为阴性。松果体区病变16例，T1WI等或稍低信号，T2WI稍高信号，增强扫描8例明显均匀强化，4例呈不均性强化，瘤周均未见明显水肿；8例有脑干积水，其中6例鞍区同时发生肿瘤（图1）。单发鞍区病变12例，形态不规则，边界清楚。T1WI等或稍低信号，T2WI等或高信号，增强扫描明显均匀强化8例，不均匀中度强化4例，其内可见钙化。所有患者均为手术和立体定向活检获取病理困难或不同意手术者。

图 1 26岁男性脑部MRI诊断分析Fig. 1 The brain MRI diagnosis of a 26 years old male patient

1.2 治疗方法

1.2.1 低剂量诊断性放疗

临床表现和影像学检查高度怀疑颅内生殖细胞瘤的患者首先要进行肿瘤标志物检查。如AFP及β-HCG均为阴性，则先采用低剂量诊断性放疗方案，予以调强放疗（intensitymodulated radiation therapy，IMRT）或三维适形放疗（3-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)。诊断性放疗剂量：3.4 Gy/1.7 Gy/2次，在实施诊断性放疗前，充分尊重患者和家属的知情权，并请家属和患者签署如拒绝手术协议书、诊断性治疗同意书等知情同意书。经低剂量诊断性放疗后复查头颅磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）；1例患者为稳定（stable disease，SD），立即建议患者手术治疗。8例患者影像学诊断结果显示达完全缓解（complete response，CR），19例患者影像学诊断结果显示达部分缓解（partial response，PR）。以上27例患者，后再予以顺铂+足叶乙甙（DDP+ⅤP16）方案化疗2个周期（图2）。

图 2 IMRT后行MRI扫描图像Fig. 2 MRI diagnosis after IMRT

1.2.2 化疗

经低剂量诊断性放疗后复查MRI，27例患者影像学诊断结果达PR＋CR，再予以足叶乙甙（ⅤP16）与顺铂（DDP）方案化疗2个周期（顺铂20 mg/m2，第1～5天，足叶乙甙100 mg/m2，第1～5天，静脉滴注，每21 d为1个周期），化疗前常规进行血生化、血常规及心电图检查。化疗过程注意观察患者血常规情况及心、肝、肾功能状况。第2个周期化疗结束后约2周，如患者血常规及血生化各项指标均正常，立即予患者复查头颅计算机断层扫描（computer tomography，CT）或MRI检查。经诊断性放疗联合化疗后仍有1例患者影像学检查结果显示未达到CR，建议患者积极手术治疗。其中26例患者影像学检查结果达CR（图3），随即予患者按颅内生殖细胞瘤行IMRT及3D-CRT治疗。

图 3 化疗后MRI扫描图像Fig 3 MRI diagnosis after chemotherapy

1.2.3 放疗

26例患者均行6 MⅤ X射线直线加速器常规外照射治疗，根据情况选择：① 局部放疗；② 全脑全脊髓+局部加量放疗；③ 全脑+局部加量放疗（全脑剂量：30.6～36.0 Gy；全脊髓剂量：23.4～36.0 Gy；松果体区病变总放疗剂量小于等于50.4 Gy；鞍区病变总放疗剂量小于等于41.0 Gy；1.8～2.0 Gy/次）。其中局部放疗患者5例，全脑全脊髓+局部加量放疗11例，全脑+局部加量放疗10例。其中重要器官组织限量按照肿瘤放射治疗组（radiation therapy oncology group，RTOG）头颈肿瘤剂量限制标准设定。

2 结 果

经低剂量诊断性放疗后SD的患者，后手术证实为垂体瘤。28例患者中26例经放疗联合化疗后病灶完全消失且均为CR（图4），其中15例伴尿崩症的患者在口服药物醋酸去氧加压素的共同作用下症状均控制良好，7例患者的视力及视野部分及完全恢复。治疗结束后每3～6个月定期复查MRI，随访时间均超过1年，最长8年，其中随访时间超过5年的12例。所有患者生存状况良好，卡氏健康状况量表评分（Karnofsky Performance Scale，KPS）大于90分，随访期间未见复发迹象。经低剂量诊断性放化疗治疗后未达到CR患者1例，经手术后病理证实为混合性生殖细胞肿瘤。

图 4 放疗后MRI扫描图像Fig. 4 MRI diagnosis after radiotherapy

3 讨 论

近20年来，随着显微外科技术、放疗技术及化疗的进步，颅内生殖细胞肿瘤治疗的疗效得到了显著提高。其诊断主要依靠临床症状和体征、肿瘤标志物、影像学改变、脑脊液细胞学检查、组织病理学检查。病理学诊断对于确定治疗方案至关重要，然而因生殖细胞肿瘤好发部位深在，临床实际取得病理活检的患者并不多。在没有病理诊断的情况下，诊断性治疗的准确性高、可操作性强、低风险就显得尤为重要。本研究旨在探讨低剂量诊断性放疗联合化疗在诊断颅内生殖细胞肿瘤的准确性及安全性。

目前临床上多采用诊断性放疗来诊断和排除颅内生殖细胞瘤，且多数医疗机构多采用20.0 Gy的诊断性的放疗剂量。我们则运用3.4 Gy/1.7 Gy/2次的诊断性放疗，因我们认为患者病灶如果经2次放疗后未见任何消退，提示其放疗敏感性较差，临床不首先考虑是生殖细胞肿瘤来源，其完全可能为其他肿瘤来源，如垂体瘤、胶质瘤、颅咽鼓管瘤等。我们的研究中有1例患者经2次诊断性放疗后肿瘤无任何改变，提示其后经手术证实为垂体瘤。一般放疗2次后立即达到CR的患者，极有可能为颅内生殖细胞瘤，而放疗2次达到PR的患者其可能为颅内生殖细胞瘤或非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤，这时可再进行化疗来区分鉴别。

我们再予患者以2个周期EP方案化疗，如果化疗后达到完全缓解，临床考虑为生殖细胞瘤，按生殖细胞瘤积极放疗，后经长期随访诊断为生殖细胞瘤。如果化疗后患者仍为部分缓解，我们认为是非生殖细胞瘤，需要进一步手术治疗。我们的研究中有1例患者经诊断性放疗及2次EP方案化疗后肿瘤仍为PR，手术后病理证实为混合性生殖细胞肿瘤。

化疗在生殖细胞瘤中的地位也逐渐得到了临床医师的肯定，然而单独使用化疗可能会带来较高的复发率，而通过化疗联合放疗可以降低放疗剂量及缩小放疗照射体积，既保证了疗效又减轻放疗对患者垂体内分泌功能的影响［5-8］。通过低剂量诊断性放疗加化疗，一方面降低了诊断性放疗的剂量，患者及家属的依从性明显提高，且即使判断错误患者也无需承受放疗带来的严重不良反应，尤其对儿童及青少年而言，放疗对生长发育及神经系统的影响也应充分考虑。减少剂量能明显降低判断错误给患者带来的风险。另一方面，有研究认为化疗药物可以杀灭散在的有种植播散转移可能的肿瘤细胞，能有效防止肿瘤进一步播散，进一步提高疗效。放疗联合化疗较单纯放疗能延长生殖细胞瘤患者的3年无疾病进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）［9］。

我们加入了2个周期EP方案化疗，化疗后如果患者为CR，应高度考虑为单纯的生殖细胞瘤，再予根治性放疗，既保证了疗效又减轻了放疗的远期不良反应。如果化疗后患者仍达不到CR，则高度考虑其可能为非生殖细胞瘤，这时我们建议患者接受手术治疗。而EP方案是生殖细胞瘤使用广泛、疗效肯定、不良反应小的经典治疗方案［10］。我们的研究中化疗的主要不良反应是消化道症状及骨髓抑制，经临床观察或对症处理患者均在1～2周内恢复。

对于化疗后CR的患者，我们给予根治性放疗，对于4例鞍区及松果体的双发病灶、2例脑脊液中找到肿瘤细胞的患者、5例年龄大于18岁患者均行全脑全脊髓放疗。因鞍区及松果体的双发病灶潜在播散的可能较高，应考虑行全脑全脊髓放疗。对于年龄大于18岁的患者，我们在充分告知不同照射范围的利弊后由患者自行选择。全脑剂量：30.6～36.0 Gy；全脊髓剂量：23.4～36.0 Gy；松果体区病变放疗总剂量小于等于50.4 Gy；鞍区病变放疗总剂量小于等于41.0 Gy；1.8～2.0 Gy/次。对于5例年幼且单发病灶的患儿，综合考虑疾病的控制以及不良反应对患儿的影响，应选择病灶局部放疗，松果体区病变放疗总剂量小于等于50.4 Gy；鞍区病变放疗剂量小于41.0 Gy。

综上所述，颅内生殖细胞瘤因位置深在，手术风险高，手术难度大，且对放化疗敏感，当患者及家属无法承受手术及活检风险，或者受医疗条件等因素的限制而无法明确病理诊断时，通过综合患者的临床特点、肿瘤标志物检测及影像学特征来初步筛选患者，通过低剂量诊断性放疗联合化疗来验证，并通过低剂量放疗实现对患者的根治。该方法准确性高，简便易行，有进一步临床推广的价值，然而鉴于本研究病例数较少，还需要更大样本数的观察和更长时间的随访。

［参 考 文 献］

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